Pharmacocinétique

Absorption
Selon le système de classification biopharmaceutique, le ruxolitinib appartient au groupe de molécules de classe I à haute perméabilité, à forte solubilité et à propriétés de dilution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après la prise orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte environ 1 heure après la prise.
La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax moyenne et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses allant de 5 à 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax moyenne a été modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne est restée presque inchangée (augmentation de 4%).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (steady state) (VD,ss) est de 725 l avec une variabilité interindividuelle de 29,4% chez les patients atteints de MF et de 75 l avec une variabilité interindividuelle de 22,6% chez les patients atteints de PP. Le VD,ss moyen chez les patients adolescents et adultes atteints d'une GvHD aiguë se situe à 67,5 litres.
En présence de concentrations de ruxolitinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) est de l'ordre de 97% in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez des rats a montré que le ruxolitinib ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Le métabolisme s'effectue dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance présente (60%). Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale, et d'autres métabolites ont été identifiés dans des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites contribuent à hauteur de la moitié à un cinquième à l'activité pharmacologique de la substance mère sur les JAK.
Élimination
L'élimination a principalement lieu par métabolisme, 74% de la radioactivité étant excrétée dans les urines et 22% dans les fèces. Le principe actif inchangé représente moins de 1% de la radioactivité totale excrétée. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Chez les patients atteints de PP, la clairance est de 12,7 l/heure, avec une variabilité interindividuelle de 42%, et aucun lien entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou l'origine ethnique n'a été mis en évidence dans ce groupe de patients.
La clairance chez les patients atteints de MF est de 17,7 l/heure chez les femmes et de 22,1 l/heure chez les hommes avec une variabilité de 39% entre les sujets testés.
La clairance se situe à 10,4 l/h chez les patients adultes et adolescents atteints de GvHD aiguë, la variabilité entre les participants à l'étude étant de 48,7%.
Linéarité/non-linéarité
Des études avec des doses uniques et des doses répétées ont mis en évidence une relation dose-proportionnelle.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'ASC moyenne du ruxolitinib (après administration d'une dose de 25 mg) a été augmentée respectivement de 87%, 28% et 65% par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec la sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. En présence d'une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination terminale a été allongée par rapport à celle des sujets sains (4,1–5,0 heures versus 2,8 heures).
Une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère (critères NCI) chez les patients atteints de GvHD n'a démontré aucune influence significative sur les paramètres dans le modèle de population pharmacocinétique.
Chez les patients atteints de GvHD avec atteinte hépatique, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ruxolitinib en cas d'aGvHD hépatique de grade 1, 2 ou 3 n'a été observé.
Chez les patients atteints d'aGvHD hépatique de grade 4, une clairance apparente plus faible du ruxolitinib a été observée par rapport aux patients sans aGvHD hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites actifs du ruxolitinib ont augmenté avec le grade de sévérité de l'insuffisance rénale et l'effet a été maximal chez les patients insuffisants rénaux dialysés. Le ruxolitinib n'est pas éliminé par la dialyse.
Influence de l'âge, du sexe ou de la race
Sur la base d'études réalisées chez des sujets sains, aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observée en fonction du sexe ou de la race.
Pharmacocinétique de population
Une étude sur la pharmacocinétique dans différentes populations de patients atteints de MF n'a mis en évidence aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou la race des patients. Chez les patients atteints de PP et les patients atteints de GvHD, aucune relation entre la clairance orale, l'âge ou l'origine ethnique des patients n'a pu être établie.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Jakavi n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints de MF ou de PP et âgés de < 18 ans.
Comme pour les patients adultes atteints de GvHD, le ruxolitinib a également été absorbé rapidement chez les patients pédiatriques atteints de GvHD après administration orale. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VD,ss) chez les patients pédiatriques atteints de GvHD et ayant une surface corporelle (SC) inférieure à 1 était d'environ 30 l. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez les patients pédiatriques atteints de GvHD, la clairance du ruxolitinib a diminué avec la réduction de la SC. Chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë et ayant une SC inférieure à 1, la clairance était comprise entre 6,5 et 7 l/h. Après correction de l'effet de la SC, d'autres facteurs démographiques, tels que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au ruxolitinib.
L'administration de 5 mg deux fois par jour à des enfants âgés de 6 à 11 ans et de 4 mg/m² deux fois par jour à des enfants âgés de 2 à 5 ans a conduit à une exposition comparable à celle d'une dose de 5 mg deux fois par jour chez les adultes atteints de GvHD aiguë.
Le ruxolitinib n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de GvHD âgés de moins de 2 ans.