Effets indésirables

Effets indésirables dans les études cliniques chez les patients adultes
L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur les données compilées à 96 semaines de 1368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase III, TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE), menées chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux, dont 686 ont reçu Edurant (25 mg une fois par jour) (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La durée médiane d'exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu Edurant et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l'éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.
Résumé du profil de sécurité
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par Edurant sont récapitulés dans le tableau 4. Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) liées au traitement et considérées comme des effets indésirables, sont incluses dans la note en bas du tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) du MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et occasionnel (≥1/1000 et <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
Tableau 4: Effets indésirables rapportés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux et traités par Edurant (données compilées de l'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE) N=686

TO = traitement optimisé
N = nombre de patients
* Au cours de l'analyse à 96 semaines des essais contrôlés de phase III ECHO et THRIVE, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2%) d'intensité modérée ou plus étaient: dépression (4,1%), céphalées (3,5%), insomnie (3,5%), éruption cutanée (2,3%) et douleurs abdominales (2,0%).
# D'après les données compilées à 96 semaines des études ECHO et THRIVE, des anomalies biologiques sélectionnées (grade 3 ou grade 4) liées au traitement, considérées comme des EI et rapportées chez les patients traités par Edurant ont été les suivantes: augmentation de l'amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL-cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution de la numération des globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l'hémoglobine (0,1%), diminution de la numération plaquettaire (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).
Aucun effet indésirable nouveau n'a été identifié chez les patients adultes ayant participé aux études de phase III ECHO et THRIVE entre les semaines 48 et 96, ni chez ceux ayant participé à l'étude de phase IIb TMC278-C204 après 240 semaines.
Anomalies biologiques
L'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par Edurant, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, celle du HDLcholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, celle du LDLcholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et celle des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.
Dans les études compilées de phase III ECHO et THRIVE, le taux de créatinine sérique a augmenté de façon minime au cours des 96 semaines de traitement par Edurant. Cette augmentation est survenue en majorité durant les quatre premières semaines de traitement, avec, au total, une variation moyenne de 0,1 mg/dl (valeurs extrêmes: -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl). Chez les sujets ayant débuté les études avec une insuffisance rénale légère ou modérée, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle observée chez les sujets avec une fonction rénale normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne reflètent pas un changement du taux de filtration glomérulaire et car aucun sujet n'a interrompu son traitement en raison d'augmentations de la créatinine sérique. Les augmentations de la créatinine étaient comparables quels que soient les IN(t)TI du traitement optimisé.
À la semaine 96, les études compilées de phase III ECHO et THRIVE ont montré une variation globale moyenne du taux de cortisol basal par rapport à sa valeur initiale sous la forme d'une diminution de 19,1 nmol/l (-30,85; -7,37) dans le bras Edurant et de 0,6 nmol/l (-13,29; 12,17) dans le bras éfavirenz.
À la semaine 96, la variation moyenne des taux de cortisol stimulé par l'ACTH par rapport aux taux initiaux, était plus faible dans le groupe Edurant (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que dans le groupe éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Les valeurs moyennes des taux de cortisol basal et de cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 étaient dans les limites de la normale. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'y eu aucun signe ou symptôme clinique suggérant un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez les adultes.
Dans l'étude TMC278-C213, le changement total moyen du cortisol basal à la semaine 48 a montré une augmentation de 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Six patients sur 30 (20%) ayant un test de stimulation à l'ACTH normal au début de l'étude ont développé au cours de l'étude un test de stimulation à l'ACTH anormal (pic de cortisol <500 nmol/ml). Trois de ces patients ont eu un test de stimulation à l'ACTH anormal à la semaine 48. Dans l'ensemble, aucun événement indésirable grave, aucun décès ou arrêt du traitement, qui pourrait clairement être attribué à une insuffisance surrénalienne, n'a été observé. La signification clinique des tests de stimulation à l'ACTH anormaux n'est pas connue.
Réactions médicamenteuses indésirables d'une étude clinique chez des patients pédiatriques (de 12 ans à 17 ans)
L'évaluation de la sécurité est basée sur l'analyse menée à la semaine 48 de la cohorte 1 de l'étude de phase II, ouverte, à un seul bras TMC278-C213 réalisée chez 36 patients âgés de 12 à 17 ans, pesant au moins 32 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Edurant (une fois par jour, 25 mg) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets, Efficacité cliniques»). La durée médiane d'exposition des patients était de 63,5 semaines. Aucun des patients n'a cessé le traitement en raison de réactions médicamenteuses indésirables. Aucune nouvelle réaction médicamenteuse indésirable n'a été identifiée par rapport à celles survenues chez les adultes.
La plupart des réactions médicamenteuses indésirables étaient de grade 1 ou 2.
Les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes (tous grades confondus, au moins 10%) étaient les céphalées (19,4%), la dépression (19,4%), la somnolence (13,9%) et la nausée (11,1%). Aucun résultat d'analyse anormal de grade 3-4 concernant les ASAT/ALAT et aucune réaction médicamenteuse indésirable de grade 3-4 concernant des transaminases élevées n'ont été rapportés.
À la semaine 48, la variation moyenne du taux de cortisol basal par rapport à l'inclusion était une augmentation de 43,86 (6,6; 80,8) nmol/L. Sur 30 (20 %) patients ayant un test de stimulation à l'ACTH normal à 250 microgrammes à l'inclusion ont développé un test de stimulation à l'ACTH anormal à 250 microgrammes (taux de cortisol le plus élevé < 500 nmol/l) au cours de l'étude. Trois de ces patients ont présenté un test de stimulation anormal à l'ACTH de 250 microgrammes à la semaine 48. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu d'effets indésirables graves, de décès ou d'arrêt du traitement pouvant être clairement attribués à une insuffisance surrénale. La signification clinique des tests de stimulation à l'ACTH à 250 microgrammes anormaux n'est pas connue.
Effets indésirables issues des études cliniques chez des patients pédiatriques âgés de ≥2 à < 12 ans et pesant au moins 10 kg
La cohorte 2 de l'étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral (âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg) (voir études cliniques). La durée médiane d'exposition des patients dans l'analyse de la semaine 48 (y compris l'extension après la semaine 48) était de 69,5 semaines (intervalle de 35 à 218).
Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été: diminution de l'appétit (3/18, 16,7 %), vomissements (2/18, 11,1 %), augmentation de l'ALAT (2/18, 11,1 %), augmentation de l'ASAT (2/18, 11,1 %) et éruptions cutanées (2/18, 11,1 %). Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.
Dans l'étude TMC278-C213 Cohorte 2, le cortisol basal au début de l'étude était normal chez 4/18 patients (≥248 nmol/l), faible chez 13/18 patients et absent chez 1/18 patients. Parmi les 4 patients ayant un cortisol basal normal au début de l'étude, 3 patients avaient soit des taux de cortisol basal normaux (≥248 nmol/l) pendant l'étude et/ou lors de la dernière visite disponible (semaine 24 et semaine 72), soit des taux de cortisol normaux 1 heure après la stimulation par ACTH (≥500 nmol/l). 1 patient présentait des taux basaux de cortisol faibles lors de la dernière évaluation disponible (semaine 48) et aucun test de stimulation à l'ACTH n'a été effectué. Parmi les 13 patients présentant un faible taux de cortisol basal avant l'administration de la dose, 2 patients ont présenté de faibles taux de cortisol basal et de cortisol stimulé par l'ACTH tout au long de l'étude, y compris un cortisol stimulé par l'ACTH avant le début du traitement par la rilpivirine. Aucun événement indésirable suggérant une insuffisance surrénale n'a été rapporté chez les deux patients. Les 11 autres patients présentaient des taux de cortisol sérique normaux après stimulation à l'ACTH au début de l'étude et/ou pendant le traitement.La sécurité et l'efficacité de la rilpivirine chez les enfants de <6 ans ou de moins de 17 kg n'ont pas été étudiées dans des études cliniques.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (syndrome de restauration immunitaire) peut apparaître au moment de l'instauration dun traitement antirétroviral combiné (cART). Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow et hépatite auto-immune) survenues dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés; néanmoins, le moment de leur survenue est très variable et ces événements peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Population particulières
Patients coinfectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B ou C ayant reçu Edurant, l'incidence de l'augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non coinfectés ayant reçu Edurant. La même observation a été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L'exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients coinfectés a été comparable à celle observée chez les patients non coinfectés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.