Propriétés/Effets

Code ATC
A10BK01
Mécanisme d’action
La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du cotransporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne l’excrétion du glucose dans l’urine (glycosurie).
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. Aucune expression de SGLT2 n’a été détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion rénale du glucose est observée dès la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du DFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n’a pour cette raison qu’un faible potentiel d’induction d’hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l’effet de l’insuline.
L’inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu’à une natriurèse transitoire.
La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques.
La dapagliflozine est 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur chargé du transport du glucose dans l’intestin.
Pharmacodynamique
Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l’urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l’urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d’excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
L’excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.
Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu’une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L’augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines et s’élevait à environ 375 ml/jour. L’augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l’excrétion urinaire du sodium, elle- même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d’acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).
Efficacité clinique
Diabète
Afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de dapagliflozine, 22 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 28 000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 15 000 patients ont été traités par la dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; lors de la période d’extension en ouvert qui a suivi, les patients ont été traités sur une période allant jusqu’à 156 semaines.
L’effet de la dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV (DECLARE).
Contrôle glycémique
Monothérapie
Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d’extension additionnelle) a été menée afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de la dapagliflozine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d’extension, la baisse de l’HbA1c s’est maintenue jusqu’à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).
Tableau 1: Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus placebo avec la dapagliflozine en monothérapie

a LOCF (last observation carried forward): dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo
Traitement associé
Lors d’une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d’extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). À la semaine 104, 56,2% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l’étude contre 50,0% pour le groupe glipizide.
Tableau 2: Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à lametformine

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient
b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l’efficacité en cours d’étude
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
d Non infériorité versus l’association glipizide+metformine
* Valeur p<0,0001
La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l’insuline a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p<0,0001; tableaux 2 à 5).
Les diminutions de l’HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en association (glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu’à 104 semaines (insuline). A la semaine 48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,30% et 0,38% respectivement. Pour l’étude en association à la metformine, les diminutions de l’HbA1c se sont maintenues jusqu’à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour dapagliflozine 5 mg, dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement).
À la semaine 104 pour l’étude avec l’insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale avaient diminué de -0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de -0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d’insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l’augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à lavaleur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. À la semaine 104, 72,4% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l’étude contre 54,8% pour le groupe glipizide.
Tableau 3: Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la metformine

1 Metformine ≥1 500 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo+hypoglycémiant oral
** Valeur p<0,05 versus placebo+hypoglycémiant oral
Tableau 4: Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association au glimépiride

1 Glimépiride 4 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo+hypoglycémiant oral
Tableau 5: Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine)

1 Metformine ≥1 500 mg/jour
2 Sitagliptine 100 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo+hypoglycémiant oral
Tableau 6: Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l’insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d’insuline, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d’un hypoglycémiant oral
* Valeur p<0,0001 versus placebo+insuline±hypoglycémiant oral
1 Augmentation de la dose d’insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
2 Cinquante pour cent des patients étaient traités par de l’insuline en monothérapie au début de l’étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l’insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant de la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients était traité par d’autres hypoglycémiants oraux.
Association de la dapagliflozine à un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA)
Les effets hypoglycémiants de l’association de dapagliflozine (dose quotidienne de 10 mg) à un GLP-1-RA (exénatide à libération prolongée à une dose hebdomadaire de 2 mg) et des monothérapies avec le GLP-1-RA ou la dapagliflozine ont été évalués dans le cadre d’une étude en double aveugle, à 3 bras randomisée (1:1:1), de 28 semaines. 694 patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥8,0 et ≤12,0%) sous traitement antérieur par la metformine en monothérapie (≥1 500 mg/jour; traitement par la metformine poursuivi sans changement pendant la phase de traitement) ont été inclus dans l’étude. Le critère d’évaluation principal était la variation de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 28. L’association de la dapagliflozine et du GLP-1-RA était supérieure aux deux monothérapies concernant la baisse de l’HbA1c (voir tableau 7).
Tableau 7: Effets hypoglycémiants de la dapagliflozine en association à l’exénatide à libération prolongée, de la dapagliflozine et de l’exénatide à libérationprolongée chez des patients traités par la metformine (phase de traitement de 28 semaines)

QD=dose quotidienne, QW=dose hebdomadaire, N=Nombre de patients dans le groupe de traitement, IC=intervalle de confiance.
a La modélisation des moyennes des moindres carrés (moyennes des MC) ajustées et de la(des) différence(s) entre les différents groupes de traitement de la variation à la semaine 28 par rapport à la valeur initiale a été effectuée au moyen d’un modèle mixte à mesures répétées (MMRM; mixed model with repeated measures) en tenant compte des facteurs fixes (traitement, région, strate de valeur initiale de l’HbA1c (<9,0% ou ≥9,0%), semaine et interaction traitement-semaine) et de la covariable (valeur initiale).
b Catégories déterminées à partir des mesures continues. Imputation des non-répondeurs pour tous les patients dont les données des critères d’évaluation sont manquantes. Comparaison du traitement au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratification selon la valeur initiale de l’HbA1c (<9,0% oder ≥9,0%). Valeurs p selon la statistique d’association générale.
c Patients qui ont reçu au moins une fois le médicament de l’étude et pour lesquels au moins une mesure de l’HbA1c post-valeur initiale est disponible
* p<0,001.
§ p<0,01.
Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité.
Les valeurs après l’intervention de secours et après l’arrêt prématuré du médicament de l’étude sont exclues de l’analyse.
Traitement associé initial avec la metformine
L’efficacité et la sécurité d’un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1 236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2 000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l’HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 8).
Tableau 8: Résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d’un traitement associé initial avec la metformine XR (phase detraitement de 24 semaines)

* LOCF (last observation carried forward): la dernière observation reportée pour chaque patient (avant l’éventuelle mise en place d’une intervention de secours) a été utilisée pour l’évaluation finale
† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale
§ valeur p<0,0001.
¶ Non infériorité versus metformine XR
# valeur p<0,05
Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)
Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au glimépiride ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l). Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s’est maintenu dans les études prolongées jusqu’à la semaine 102.
Glycémie postprandiale
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 48.
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 48.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l’efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu’une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (N=159) soit par placebo (N=161). L’HbA1c des patients inclus était au début de l’étude en moyenne de 8,2%. Le critère d’évaluation principal, la variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d’une durée de 24 semaines. Trois semaines après l’arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
Dans une étude antérieure portant sur un total de N=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n’a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥9%
Chez des patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines tant en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) qu’en traitement adjuvant par la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).
Étude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)
L’effet d’un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d’observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d’une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (N=8 582) ou placebo (N=8 578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l’étude selon les «Standard of Care (SoC)».
Au début de l’étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l’IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d’étude d’un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l’étude. L’anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque confirmée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
Au début de l’étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l’insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (61,1%), de l’acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l’anse (10,5%).
Les résultats de l’analyse primaire sont résumés dans le tableau 9.