Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.
Mutagénicité
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d’Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d’activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S’agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d’études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l’ADN chez les rats était évaluée lors d’expositions >2 100 fois supérieures à la dose clinique.
Carcinogénicité
La dapagliflozine n’a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans.
Toxicité sur la reproduction
L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l’exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes d’exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l’être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l’être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l’allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l’utilisation de Dapagliflozine Devatis durant les 2 premières années de vie.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L’exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.
Lors d’une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et durant l’allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l’exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d’organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Chez les rats, la dapagliflozine ne s’est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu’à 1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
Fertilité
Aucune des doses testées de dapagliflozine n’a entraîné d’effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.