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Information professionnelle sur Dapagliflozine Devatis:Devatis AG
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Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité nont révélé aucun risque particulier pour lêtre humain.
Mutagénicité
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité dAmes et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence dactivation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. Sagissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série détudes in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de lADN chez les rats était évaluée lors dexpositions >2 100 fois supérieures à la dose clinique.
Carcinogénicité
La dapagliflozine na pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité dune durée de deux ans.
Toxicité sur la reproduction
Ladministration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et lexposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant lallaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes dexposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez lêtre humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez lêtre humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant lallaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de lutilisation de Dapagliflozine Devatis durant les 2 premières années de vie.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. Lexposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez lêtre humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux nont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération denviron 1 mois.
Lors dune étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusquau jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et durant lallaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer lexposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez lêtre humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et na été observée quà des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez lêtre humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez lêtre humain.
Lors détudes complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales dorganogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées na induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez lêtre humain. Chez les rats, la dapagliflozine ne sest révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusquà 1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez lêtre humain.
Fertilité
Aucune des doses testées de dapagliflozine na entraîné deffet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

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