Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques sur le diabète de type 2, plus de 15 000 patients ont été traités avec la dapagliflozine.
L’évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d’une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu’à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2 360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2 295 par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans toutes les études étaient des infections de la région génitale.
La dapagliflozine 5 mg a également été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées contre placebo. L’analyse a porté sur les données de 1 145 patients sous dapagliflozine 5 mg, 1 193 patients sous dapagliflozine 10 mg resp. 1 393 patients sous placebo. Ces données sont issues d’études en monothérapie et en combinaison avec d’autres antidiabétiques oraux.
Dans l’étude qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2 (DECLARE), 8 574 patients ont reçu dapagliflozine 10 mg et 8 569 patients un placebo pendant une durée d’exposition médiane de 48 mois. L’exposition à dapagliflozine a porté sur 30 623 patients-années au total.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Aucun d’entre eux ne s’est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: augmentation de l’hématocrite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypoglycémie (en cas d’utilisation avec SU ou insuline).
Fréquents: déplétion volémiquec, dyslipidémie.
Occasionnel: soif.
Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: hyperhidrose.
Indéterminé: éruption cutanéee.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent: dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie, polyurief.
Occasionnels: nycturie, augmentation de l’urée sanguine.
Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: prurit vulvovaginal.
a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balanoposthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
b L’infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
e L’éruption cutanée inclut les termes standards recommandés suivants: éruption cutanée, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
f La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d’urine.
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique (ACD)
Dans une grande étude portant sur l’évolution CV avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2, lors de laquelle 8 574 patients ont reçu de la dapagliflozine à une dose de 10 mg et 8 569 patients le placebo, avec une durée moyenne d’exposition de 48 mois, des événements d’ACD ont été rapportés chez 27 patients dans le groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients dans le groupe placebo. La répartition des événements était homogène pendant la période d’évaluation. Des 27 patients avec événements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l’événement. Les facteurs de précipitation de l’ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).
Hypoglycémie
La fréquence de l’hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d’hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu’à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, des épisodes d’hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfonylurées et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d’hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude en association avec le glimépiride, des épisodes d’hypoglycémie mineure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 48, plus souvent dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0% et 7,9%) et dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 5 mg plus glimépiride (5,5% et 8,3%) que dans le groupe traité par placebo plus glimépiride (2,1% et 2,1%).
Dans une étude en association avec l’insuline, des épisodes d’hypoglycémie sévère ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg et insuline à la semaine 24 et chez 0,5% des patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d’hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg et de l’insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l’insuline.
Dans une grande étude portant sur l’évolution CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d’événements hypoglycémiques graves n’a été observée avec le traitement par la dapagliflozine par rapport au placebo. Des événements d’hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
Déplétion volémique
Deux analyses groupées ont examiné les effets indésirables liés à la déplétion volémique (y compris la déshydratation, l’hypovolémie ou l’hypotension). Dans 13 études à court terme contrôlées contre placebo, cet effet indésirable a été rapporté chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) et 0,7% (placebo) des patients. Dans 21 études actives ou contrôlées contre placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont survenus chez <0,2% des patients et à la même fréquence dans les deux bras de l’étude (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une grande étude sur l’évolution CV, le nombre de patients présentant des événements indésirables suggérant une déplétion volémique était faible et réparti de manière équilibrée entre les groupes: 213 (2,5%) dans le groupe sous dapagliflozine et 207 (2,4%) dans le groupe placebo, dont respectivement 81 (0,9%) et 70 (0,8%) événements graves. Les sous-groupes étudiés (âge, utilisation de diurétiques, pression artérielle et utilisation d’IEC/ARA) n’ont pas non plus montré de différences pertinentes entre les groupes de traitement pour ces événements indésirables. Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 au début de l’étude, 19 événements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été enregistrés dans le groupe dapagliflozine et 13 dans le groupe placebo
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des cas de vulvovaginite, de balanite et d’infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.
Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l’arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent correspondant étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient occasionnels et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Effets indésirables rénaux
L’analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dl versus 0,008 mg/dl et 0,019 mg/dl versus 0,008 mg/dl).
Paramètres biologiques
Augmentation de l’hématocrite
Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l’hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris dapagliflozine. L’augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu’à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l’hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l’hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
Taux accru de phosphate sérique inorganique
À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d’âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d’âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
Effet sur les lipides
À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.