Composition

Principes actifs
Lazertinib (sous forme de mésilate monohydraté).
Excipients
Lazcluze, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé:
Cellulose microcristalline (E 460i), mannitol (E 421), croscarmellose sodique (E 468), stéarate de magnésium (E 572), silice hydrophobe colloïdale.
Pelliculage 80 mg, comprimés pelliculés:
Copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique) (E 1209), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), monocaprylocaprate de glycérol (E 471), oxyde de fer jaune (E 172), poly(alcool vinylique) (E 1203).
Pelliculage 240 mg, comprimés pelliculés:
Copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique) (E 1209), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), monocaprylocaprate de glycérol (E 471), poly(alcool vinylique) (E 1203), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).
Un comprimé pelliculé contient au maximum 0,8 mg de sodium par comprimé pelliculé de 80 mg ou 2,4 mg de sodium par comprimé pelliculé de 240 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Lazcluze, en association avec l'amivantamab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes (≥18 ans)
La posologie recommandée de Lazcluze est de 240 mg par voie orale une fois par jour en association avec l'amivantamab jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Lazcluze peut être pris à n'importe quel moment avant l'amivantamab, s'il est administré le même jour. Voir l'information professionnelle d'amivantamab et le chapitre «Propriétés et effets» pour des informations sur la posologie recommandée d'amivantamab.
Administration retardée
En cas d'oubli d'une dose de Lazcluze, celle-ci peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la prise prévue, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être administrée selon le schéma posologique habituel.
Médication concomitante
Lorsque le traitement par Lazcluze est initié en association avec l'amivantamab, une prophylaxie par anticoagulants doit être administrée pendant les quatre premiers mois du traitement afin d'empêcher les événements thromboemboliques veineux (TEV) (voir «Mises en garde et précautions»). Si aucun signe ou symptôme d'événement TEV n'apparaît au cours des quatre premiers mois de traitement, l'arrêt de la prophylaxie par anticoagulants peut être envisagé, à la discrétion du médecin.
Ajustements posologiques
Les réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 1.
Tableau 1: Réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables

Les ajustements posologiques liés à des effets indésirables spécifiques sont présentés dans le tableau 2.
Voir l'information professionnelle d'amivantamab pour des informations sur l'ajustement posologique d'amivantamab.
Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés de Lazcluze en cas d'effets indésirables

* Voir l'information professionnelle d'amivantamab pour des informations sur son ajustement posologique d'amivantamab.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés. Le lazertinib n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (voir «Pharmacocinétique», «Troubles de la fonction hépatique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou sévères. Le lazertinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique», «Troubles de la fonction rénale»).
Patients âgés (≥65 ans)
Sur les 421 patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab dans l'étude NSC3003, 44,7% étaient âgés de 65 ans ou plus et 11,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucun ajustement de la dose initiale en raison de l'âge n'est recommandé. Chez les patients âgés de > 65 ans, une augmentation de la toxicité a été observée sous traitement par Lazcluze en association avec l'amivantamab (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: patients âgés»).
Enfants et adolescents (≤17 ans)
Lazcluze n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d'administration
Lazcluze est administré par voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés.
Si des vomissements surviennent à tout moment après la prise de Lazcluze, la dose suivante doit être prise le lendemain.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Événements thromboemboliques veineux (TEV)
Les patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab peuvent présenter des événements TEV (comme p.ex. des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP)), y compris des événements graves et mortels (voir «Effets indésirables»). Des événements TEV sont survenus chez 36% des patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab; ils étaient de grade 3 chez 10% des patients, de grade 4 chez 0,5% de ceux-ci et ont entraîné deux décès (0,5%). Chez 62% des patients, le premier évenément TEV est survenu au cours des quatre premiers mois de traitement; chez 38% des patients, le premier événement TEV est survenu après le quatrième mois. Au cours de l'étude, des événements TEV sous traitement anticoagulant sont survenus chez 1,2% des patients. Il est recommandé d'utiliser des anticoagulants prophylactiques pendant les quatre premiers mois du traitement. L'utilisation d'anticoagulants doit suivre les recommandations cliniques; l'utilisation d'antagonistes de la vitamine K n'est pas recommandée. En cas de récidive malgré une anticoagulation adéquate, Lazcluze et l'amivantamab doivent être arrêtés.
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'événement TEV et bénéficier d'un traitement médical approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID/pneumopathie inflammatoire)
Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) ou des pneumopathies inflammatoires incluant des cas fatals, ont été rapportées chez des patients traités par Lazcluze (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d'une PID/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre). En cas de survenue de symptômes, le traitement par Lazcluze doit être interrompu jusqu'à ce que ces symptômes aient été évalués. Les cas de suspicion de PID doivent être clarifiés et, le cas échéant, traités en conséquence. Chez les patients présentant une PID confirmée, Lazcluze doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Réactions cutanées et unguéales
Des réactions cutnées et unguéales peuvent survenir chez les patients traités par Lazcluze.
Des rashs (y compris des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse cutanée sont survenus chez des patients traités par Lazcluze (voir «Effets indésirables»).
Pour prévenir les rashs, il convient d'envisager une approche prophylactique. Les patients doivent être informés qu'ils doivent se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par Lazcluze et pendant les 2 mois qui suivent. À cette fin, il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit de protection solaire. Pour les zones de peau sèche pendant le traitement par Lazcluze, il est recommandé d'utiliser des émollients sans alcool sous forme de crème. En cas de survenue de réactions cutanées ou unguéales, un traitement par corticostéroïdes topiques et antibiotiques topiques et/ou oraux doit être instauré. En cas d'événements de grade 3, le traitement doit être complété par des stéroïdes oraux. Un dermatologue doit éventuellement être consulté. Les patients présentant un rash cutané sévère, un aspect ou une répartition atypique ou qui ne présentent pas d'amélioration dans les deux semaines doivent être immédiatement adressés à un dermatologue. En fonction du grade, Lazcluze et l'amivantamab doivent être suspendus, administrés à une dose réduite ou arrêtés définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Affections oculaires
Une kératite a été observée chez les patients traités par Lazcluze et l'amivantamab (voir «Effets indésirables»). Les patients chez qui les symptômes oculaires surviennent de façon nouvelle ou s'aggravent doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologue. Il est conseillé de ne pas porter de lentilles de contact tant que les symptômes n'ont pas été évalués.
Âge
Chez les patients âgés (≥65 ans), le risque de développer des effets indésirables graves est plus élevé. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients. Chez les patients âgés de ≥65 ans qui ont reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab, une augmentation des effets indésirables graves et des effets indésirables de grade 5 a été observée (voir rubrique «Effets indésirables»). De plus, la fréquence des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement a été plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans.
Sodium
Lazcluze contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé de 80 mg ou de 240 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effets d'autres médicaments sur le lazertinib
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante du lazertinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doit être évitée car l'efficacité pourrait être réduite. Une médication concomitante sans potentiel d'induction du CYP3A4, doit être envisagé.
L'administration concomitante de 240 mg de lazertinib et de rifampicine (puissant inducteur du CYP3A4) a réduit l'exposition plasmatique au lazertinib de plus de 80%. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASC0-120h était respectivement de 0,28 (0,23; 0,34) et de 0,17 (0,14; 0,19) lorsqu'il était co-administré avec la rifampicine par rapport au lazertinib seul. D'après une analyse modélisée pharmacocinétique basée sur la physiologie, l'administration concomitante d'éfavirenz (inducteur modéré du CYP3A4) et de Lazcluze devrait réduire la Cmax du lazertinib à l'état d'équilibre d'au moins 32% et l'ASC d'au moins 44%.
Les effets de l'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A4 sur la Cmax ou l'ASC du lazertinib ne sont pas connus.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Lazcluze est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante de 160 mg de lazertinib et d'itraconazole ( inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté l'exposition plasmatique au lazertinib de moins de 50%. Les moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASC0-120h était respectivement de 1,19 (1,08; 1,30) et de 1,46 (1,39; 1,53) lorsqu'il était co-administré avec l'itraconazole par rapport au lazertinib seul.
Médicament réduisant l'acidité gastrique
Aucune modification cliniquement significative de l'exposition plasmatique au lazertinib n'a été observée en cas d'administration concomitante avec des médicaments réduisant l'acidité gastrique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Lazcluze est administré avec des médicaments réduisant l'acidité gastrique.
Amivantamab
L'exposition plasmatique au lazertinib était comparable lorsque le lazertinib était administré en association à l'amivantamab ou en monothérapie.
Effets du lazertinib sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Le lazertinib est un faible inhibiteur de l'enzyme CYP3A4. Il convient d'être attentif aux effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, conformément aux recommandations de l'information professionnelle de chaque substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de midazolam (substrat du CYP3A4) avec 160 mg de lazertinib a augmenté l'exposition plasmatique au midazolam de moins de 50%. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) pour la Cmax et l'ASC0-last du midazolam était respectivement de 1,39 (1,23; 1,58) et de 1,47 (1,34; 1,60) lorsqu'il était co-administré avec le lazertinib par rapport au midazolam seul.
Substrats de la BCRP
Le lazertinib est un inhibiteur du transporteur BCRP. Il convient d'être attentif aux effets indésirables associés aux substrats de la BCRP pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, conformément aux recommandations de l'information professionnelle de chaque substrat de la BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec 160 mg de lazertinib a augmenté l'exposition plasmatique à la rosuvastatine d'environ 2 fois. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) pour la Cmax et l'ASC0-last de la rosuvastatine était respectivement de 2,24 (1,82; 2,76) et de 2,02 (1,70; 2,40) lorsqu'elle était co-administrée avec le lazertinib par rapport à la rosuvastatine seule.
Substrats de l'OCT1
Le lazertinib n'est pas un inhibiteur du transporteur OCT1. L'administration concomitante de metformine (substrat de l'OCT1) avec 160 mg de lazertinib n'a pas augmenté l'exposition plasmatique à la metformine. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) pour la Cmax et l'ASC0-last de la metformine était respectivement de 0,81 (0,72; 0,91) et de 0,94 (0,83; 1,06) lorsqu'elle était co-administrée avec le lazertinib par rapport à la metformine seule.
Substrats de l'UGT1A1
Les résultats in vitro indiquent que le lazertinib peut inhiber l'UGT1A1. Cependant, aucune interaction cliniquement significative n'est attendue.
Autres interactions
Les résultats in vitro indiquent que le lazertinib n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lazcluze et jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent utiliser une méthode de contraception efficace (p.ex. des préservatifs) et qu'ils ne doivent pas faire don ni conserver de sperme pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines après la dernière administration de Lazcluze.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation du lazertinib chez les femmes enceintes. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Du fait de son mécanisme d'action et sur la base des données expérimentales sur les animaux, le lazertinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le lazertinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par le lazertinib ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.
Allaitement
Il reste incertain si le lazertinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'homme ou s'ils affectent la lactation. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines après la dernière dose de Lazcluze.
Fertilité
Il n'existe pas de données permettant de déterminer les effets potentiels de Lazcluze sur la fertilité chez l'homme ou la femme. Des études réalisées chez l'animal ont montré que le lazertinib peut affecter la fertilité des femelles et des mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité de concentration et de réaction, ils ne doivent pas prendre le volant ni utiliser de machines tant que ces effets n'ont pas disparu.

Effets indésirables

Les données de sécurité d'emploi ci-dessous reflètent l'exposition au lazertinib + amivantamab dans l'étude NSC3003 chez 421 patients naïfs de traitement atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentent une délétion dans l'exon 19 ou une mutation par substitution L858R dans l'exon 21 de l'EGFR. La durée médiane du traitement était de 18,5 mois (intervalle: 0,2 à 31,4 mois) pour le bras lazertinib + amivantamab et de 18 mois (intervalle: 0,2 à 32,7) pour le bras osimertinib.
Les effets indésirables graves observés chez > 1% des patients ont été des thromboembolies veineuses (11%), pneumopathie interstitielle diffuse (2,8%), rash (2,1%), alanine aminotransférase augmentée (1,9%) et fatigue (1,2%). Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement par Lazcluze chez ≥1% des patients ont été les suivants: PID (2,8%), thromboembolie veineuse (1,7%) et rash (1,2%).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Effets indésirables chez les patients traités par le lazertinib en association avec l'amivantamab

a dysesthésie, hypoesthésie, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensomotrice, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie
b thrombose de la veine axillaire, thrombose veineuse profonde, embolie, embolie veineuse, thrombose de la veine jugulaire, thrombose de la veine porte, embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, thrombose du sinus sigmoïde, thrombose du sinus sagittal supérieur, thrombose, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
c pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire
d chéilite angulaire, ulcère aphteux, ulcération buccale, inflammation muqueuse, stomatite
e acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, folliculite, rash, rash érythémateux, rash maculeux, éruption maculopapuleuse, rash prurigineux, rash pustuleuse, lésion cutanée
f ongle incarné, trouble unguéal, infection unguéale, toxicité pour les onglex , onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, paronychie
g sécheresse cutanée, eczéma, eczéma craquelé, fissures cutanées, xérodermie, xérose
h asthénie, fatigue
Événements thromboemboliques veineux (TEV)
Des événements TEV, incluant thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), ont été signalés chez 36% des 421 patients ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab dans MARIPOSA. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2, des événements de grade 3-4 étant survenus chez 11% des patients ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab. Des événements de grade 5 sont survenus chez 0,5% des patients (2 patients). Pour des informations sur les anticoagulants prophylactiques et sur le traitement des événements TEV, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID/pneumopathie inflammatoire)
Une PID est survenue chez 3,1% des patients ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab, dont une PID de grade 3 chez 1,0% des patients, une PID de grade 4 chez 0,2% des patients et un cas d'issue fatale (0,2%). Des effets indésirables liés à la PID sont survenus chez 2,9% des patients et ont entraîné l'arrêt du traitement.
Réactions cutanées et unguéales
Des rashs cutanés (y compris des dermatites acnéiformes) sont survenues chez 88,4% des patients traités par Lazcluze seul ou en association avec l'amivantamab. La plupart des cas ont été de grade 1 ou 2, des rashs cutanés de grade 3-4 étant survenues chez 26,4% des patients. Des éruptions cutanées entraînant l'arrêt du traitement par Lazcluze sont survenues chez 1,2% des patients. Les rashs cutanés se sont généralement développées au cours des 4 premières semaines de traitement avec un délai médian d'apparition de 14 jours.
Une toxicité pour les ongles est survenue chez des patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab. La plupart des événements ont été de grade 1 ou 2, une toxicité pour les ongles de grade 3-4 étant survenue chez 11,4% des patients.
Affections oculaires
Des affections oculaires, dont une kératite (2,6%), sont survenues chez des patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab. La plupart des événements ont été de grade 1 à 2, certains événements de kératite de grade 3 à 4 ayant été observés.
Groupes particuliers de patients
Patients âgés
Sur les 421 patients ayant participé à l'étude MARIPOSA et ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab, 45% étaient âgés de ≥65 ans et 12% de ≥75 ans. Les données cliniques relatives à Lazcluze chez les patients de plus de 75 ans sont limitées. Les patients âgés (≥65 ans) ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus (81% versus 70%), plus d'effets indésirables graves (62% versus 38%) et plus d'événements de grade 5 (14% versus 3%) que les patients âgés de moins de 65 ans. Alors que la fréquence des interruptions de dose et des réductions de dose était similaire, la fréquence des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'un des traitements était plus élevée chez les patients de ≥65 ans que chez les patients de < 65 ans (47% versus 25%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
La dose maximale tolérée de Lazcluze n'a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 320 mg une fois par jour ont été administrées.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de Lazcluze. En cas de surdosage, le traitement par Lazcluze doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être prises. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EB09
Mécanisme d'action
Le lazertinib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR de troisième génération et il inhibe de façon sélective les mutations activatrices principales de l'EGFR (délétions dans l'exon 19 et mutation de substitution L858R dans l'exon 21) et la mutation de résistance T790M de l'EGFR. Toutefois, il est moins efficace contre l'EGFR de type sauvage.
Pharmacodynamique
L'analyse d'exposition/effet et l'évolution temporelle de l'effet pharmacodynamique du lazertinib ne sont pas encore complètement caractérisés.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et l'électrophysiologie cardiaque
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc du lazertinib a été évalué dans une analyse d'exposition/effet réalisée sur des données de 243 patients atteints de CBNPC. Les patients ont reçu des doses allant de 20 mg à 320 mg de lazertinib une fois par jour. L'analyse d'exposition/effet a montré une corrélation entre la concentration plasmatique de lazertinib et la modification de l'intervalle QTc. La limite supérieure bilatérale de l'IC à 90% pour la Cmax à l'état d'équilibre à la dose recommandée de 240 mg une fois par jour et à la dose clinique la plus élevée testée de 320 mg une fois par jour était respectivement de 5,83 et 7,23 millisecondes.
Efficacité clinique
NSC3003 (MARIPOSA) est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, multicentrique, évaluant l'efficacité et la sécurité de Lazcluze en association avec l'amivantamab par rapport à l'osimertinib en monothérapie en traitement de première ligne. L'étude a été menée chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des mutations de l'EGFR et pour lesquels un traitement curatif n'était pas envisageable. Les patients devaient présenter l'une des deux mutations fréquentes de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation par substitution L858R dans l'exon 21), identifiée dans un laboratoire local. Les patients présentant des métastases intracrâniennes asymptomatiques ou précédemment traitées et stables ont pu participer à l'étude.
Les patients ont été randomisés (2:2:1) et ont reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab (n = 429), l'osimertinib en monothérapie (n = 429) ou Lazcluze en monothérapie (un traitement non autorisé pour le CBNPC) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'évaluation de l'efficacité du traitement du CBNPC métastatique non traité était basée sur une comparaison entre:
·Lazcluze, administré par voie orale à une dose de 240 mg une fois par jour, en association avec l'amivantamab administré par voie intraveineuse à une dose de 1050 mg (pour les patients < 80 kg) ou de 1400 mg (pour les patients ≥80 kg), une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5.
·L'osimertinib administré par voie orale à une dose de 80 mg une fois par jour.
La randomisation a été stratifiée selon le type de mutation de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation par substitution L858R dans l'exon 21), l'origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et les antécédents de métastases cérébrales (oui ou non). Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 8 semaines pendant 30 mois, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
Au total, 858 patients ont été randomisés dans les deux bras de l'étude, 429 patients dans le bras Lazcluze + amivantamab et 429 patients dans le bras osimertinib. L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: 25 à 88), 45% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 61% étaient de sexe féminin; 58% étaient des Asiatiques et 38% étaient des Blancs. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (34%) ou 1 (66%), 69% n'avaient jamais fumé, 41% présentaient déjà des métastases cérébrales, 3% avaient un CBNPC de stade III à la sélection et 97% avaient un CBNPC de stade IV à la sélection. 97% des patients avaient un adénocarcinome. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 60% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 40% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
Lazcluze en association avec l'amivantamab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP, selon l'évaluation du BICR, limite de recueil des données août 2023) par rapport à l'osimertinib en monothérapie (HR = 0,70 IC à 95%: 0,58; 0,85, p = 0,0002; SSP médiane de 23,7 mois vs 16,6 mois).
L'analyse finale de la SG (limite du recueil des données décembre 2024, avec un suivi médian de 37,8 mois) a montré une amélioration statistiquement significative de la SG pour les patients du bras Lazcluze + amivantamab par rapport aux patients du bras osimertinib (HR = 0,75, IC à 95%: 0,61, 0,92, p=0,0048).
Le TRG confirmé selon le BICR (limite du recueil des données août 2023) était de 80% (IC à 95%: 76%, 84%) dans le bras Lazcluze + amivantamab et de 76% (IC à 95%: 71%, 80%) dans le bras osimertinib. La durée médiane de réponse (DDR, limite du recueil des données août 2023) pour une réponse confirmée était de 25,8 mois (IC à 95%: 20,1, non évaluable) dans le bras Lazcluze + amivantamab contre 16,8 mois (IC à 95%: 14,8, 18,5) dans le bras osimertinib.
Analyse des sous-groupes
Pour les analyses de sous-groupes, aucun test statistique formel n'a été prévu. L'interprétation clinique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
Tableau 4: Survie sans progression pour les sous-groupes prédéfinis (limite du recueil des données août 2023, suivi médian de 22,0 mois)

Tableau 5: Survie globale pour les sous-groupes prédéfinis (limite du recueil des données décembre 2024, suivi médian de 37,8 mois)

Les résultats des autres analyses de sous-groupes concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids, le statut mutationnel, l'indice de performance ECOG, le statut tabagique et les métastases cérébrales coïncidaient généralement avec l'analyse primaire et peuvent être considérés comme une confirmation.
Sur un total de 858 patients randomisés, 367 (43%) présentaient des lésions intracrâniennes au moment de l'entrée dans l'étude (BICR, critères RECIST modifiés). Une analyse exploratoire du TRG intracrânien (analysé par le BICR) dans cette population a montré un TRG intracrânien de 76,7% versus 76,5% pour l'association de Lazcluze et d'amivantamab par rapport à l'osimertinib, avec un taux de réponse intracrânienne complète de 62,2% versus 57,8%.

Pharmacocinétique

Après une ou plusieurs administrations quotidiennes par voie orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du lazertinib ont augmenté approximativement proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses de 20 à 320 mg. Après administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après 15 jours et une accumulation d'environ 2 fois à l'état d'équilibre a été observée à la dose de 240 mg une fois par jour.
Absorption
Le délai médian pour attaindre la Cmax en cas d'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre était similaire et variait de 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue du lazertinib n'a pas été déterminée. Après l'administration de 240 mg de lazertinib avec un repas riche en graisses (800 à 1000 kcal, teneur en graisses env. 50%), la Cmax et l'ASC du lazertinib étaient comparables à celles observées à jeun. Les moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASClast étaient respectivement de 0,94 (0,83; 1,05) et de 1,14 (1,06; 1,22) lors de l'administration concomitante avec un repas riche en graisses par rapport à une administration à jeun.
Distribution
Le lazertinib a montré une distribution étendue avec un volume apparent de distribution moyen (coefficient de variation (CV) %) de 4264 L (43,2%) à la dose de 240 mg. La liaison moyenne (CV%) du lazertinib aux protéines plasmatiques chez l'homme était d'environ 99,2% (0,13%).
Métabolisme
Le lazertinib est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion, soit par voie enzymatique par la glutathion-S-transférase (GST), soit par voie non enzymatique, et par oxydation mediée par le CYP3A4. Les métabolites les plus courants sont les catabolites du glutathion. Ils sont considérés comme cliniquement inactifs. L'exposition plasmatique au lazertinib est influencée par le statut GSTM1. Chez les patients GSTM1 non-nul, l'exposition au lazertinib (ASC0-24h,SS) était inférieure de 44% à celle des patients GSTM1 nul. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du statut GSTM1.
Élimination
La clairance apparente moyenne (% CV) et la demi-vie d'élimination terminale du lazertinib à une dose de 240 mg étaient respectivement de 44,52 L/h (29,5%) et de 64,7 heures (32,8%).
Excrétion
Après l'administration d'une dose orale unique de lazertinib radiomarqué, environ 86% de la dose a été retrouvée dans les fèces (< 5% inchangé) et 4% dans les urines (< 0,5% inchangé).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
D'après les résultats d'une étude de pharmacologie clinique, des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lazertinib. Les moyennes géométriques totales (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASClast étaient respectivement de 0,80 (0,61; 1,04) et de 0,95 (0,76; 1,18) lors de l'administration à des participants présentant des troubles de la fonction hépatique modérés, par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 142; bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5 × LSN) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 1245). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (bilirubine totale > 3 × LSN et ASAT quelconque).
Troubles de la fonction rénale
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (n = 706), modérés (n = 124) ou sévères (n = 3) avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 15 et 89 mL/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (n = 556) avec un DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min. Les données chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (DFGe de 15 à 29 mL/min) sont toutefois limitées (n = 3). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (DFGe < 15 mL/min).
Patients âgés (≥65 ans)
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lazertinib liée à l'âge n'a été observée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.
Enfants et adolescents (≤17 ans)
La pharmacocinétique de Lazcluze chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée.
Autres populations
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observée en fonction de l'âge (21 à 88 ans), du sexe (38% d'hommes, 62% de femmes), du poids corporel (28,5 à 122 kg), de la race (30% de Caucasiens, 67% d'Asiatiques), de l'origine ethnique, des paramètres biologiques à l'inclusion (clairance de la créatinine, albumine, alanine aminotransférase, phosphatases alcalines, aspartate aminotransférase), de l'indice de performance ECOG, du type de mutation de l'EGFR, du stade de cancer au diagnostic initial, des traitements antérieurs, des métastases cérébrales et du statut tabagique.

Données précliniques

Dans une étude de toxicologie générale d'une durée de 13 semaines avec administration orale répétée chez le rat à la dose de 50 mg/kg/jour, le lazertinib a induit une toxicité rénale caractérisée par une nécrose papillaire, une augmentation de l'azote uréique et une dégénération/régénération des tubules (exposition approximativement 4 fois (mâle) à 5,2 fois (femelle) l'exposition humaine à la dose recommandée). Dans l'étude orale de 13 semaines réalisée chez le chien, un carcinome rénal a été observé chez un animal à une dose de 8 mg/kg/jour (environ le double de l'exposition humaine à la dose recommandée). Un autre résultat comprenait la dégénération/régénération des tubules.
Dans l'étude orale de 4 semaines réalisée chez le chien, des anomalies microscopiques cardiaques (dégénération/nécrose du myocarde, dégénération/nécrose vasculaire, inflammation des vaisseaux, inflammation à cellules mixtes, fibrose, thrombus et hémorragie) chez deux mâles ayant reçu 20 mg/kg/jour, dont un mâle précocement euthanasié, ont été en corrélation avec une coloration macroscopique du cœur de l'autre mâle touché et une concentration cardiaque nettement augmentée de troponine 1. Ces effets ont été observés à une exposition d'environ 2 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
Carcinogénicité et mutagénicité
Aucun signe de génotoxicité n'a été observé lors des tests de mutagénicité in vitro (Ames), des tests d'aberration chromosomique in vitro et des tests de micronoyau in vivo chez le rat. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du lazertinib.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles, le lazertinib a induit une embryolétalité et un nombre inférieur de fœtus vivants à une dose de 30 mg/kg/jour à une exposition 1,7 fois supérieure à l'exposition clinique. Dans les études de développement embryo-fœtal, une diminution du poids fœtal associée à une toxicité maternelle a été observée chez le rat à la dose de 60 mg/kg/jour. L'exposition maternelle était environ quatre fois supérieure à l'exposition clinique. Chez le lapin, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé à la dose de 45 mg/kg/jour. Cette dose correspond à une exposition maternelle approximativement équivalente à l'exposition clinique humaine à la dose de 240 mg.
Dans les études de toxicité générale en administration répétée réalisées chez le rat et d'une durée allant jusqu'à 13 semaines, une dégénération tubulaire des testicules, une dégénératon/nécrose et une diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes, une diminution du corps jaune dans les ovaires et une atrophie dans l'utérus et le vagin ont été observées à des expositions équivalant à approximativement 6 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et environ 2,5 fois chez les femelles. Les résultats concernant les organes reproducteurs femelles étaient réversibles, alors que ceux concernant les organes reproducteurs mâles n'étaient pas complètement réversibles. Dans l'étude de 4 semaines réalisée chez le chien, une dégénération tubulaire des testicules a été observée à une dose ≥5 mg/kg/jour. Les résultats ont été observés à une exposition de 0,9 fois l'exposition humaine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

69751 (Swissmedic).

Présentation

Lazcluze 80 mg, comprimés pelliculés
Emballages de 56 comprimés pelliculés [A]
Lazcluze 240 mg, comprimés pelliculés
Emballages de 28 comprimés pelliculés [A]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug

Mise à jour de l’information

Février 2025