Propriétés/Effets

Code ATC
L01EB09
Mécanisme d'action
Le lazertinib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR de troisième génération et il inhibe de façon sélective les mutations activatrices principales de l'EGFR (délétions dans l'exon 19 et mutation de substitution L858R dans l'exon 21) et la mutation de résistance T790M de l'EGFR. Toutefois, il est moins efficace contre l'EGFR de type sauvage.
Pharmacodynamique
L'analyse d'exposition/effet et l'évolution temporelle de l'effet pharmacodynamique du lazertinib ne sont pas encore complètement caractérisés.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et l'électrophysiologie cardiaque
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc du lazertinib a été évalué dans une analyse d'exposition/effet réalisée sur des données de 243 patients atteints de CBNPC. Les patients ont reçu des doses allant de 20 mg à 320 mg de lazertinib une fois par jour. L'analyse d'exposition/effet a montré une corrélation entre la concentration plasmatique de lazertinib et la modification de l'intervalle QTc. La limite supérieure bilatérale de l'IC à 90% pour la Cmax à l'état d'équilibre à la dose recommandée de 240 mg une fois par jour et à la dose clinique la plus élevée testée de 320 mg une fois par jour était respectivement de 5,83 et 7,23 millisecondes.
Efficacité clinique
NSC3003 (MARIPOSA) est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, multicentrique, évaluant l'efficacité et la sécurité de Lazcluze en association avec l'amivantamab par rapport à l'osimertinib en monothérapie en traitement de première ligne. L'étude a été menée chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des mutations de l'EGFR et pour lesquels un traitement curatif n'était pas envisageable. Les patients devaient présenter l'une des deux mutations fréquentes de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation par substitution L858R dans l'exon 21), identifiée dans un laboratoire local. Les patients présentant des métastases intracrâniennes asymptomatiques ou précédemment traitées et stables ont pu participer à l'étude.
Les patients ont été randomisés (2:2:1) et ont reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab (n = 429), l'osimertinib en monothérapie (n = 429) ou Lazcluze en monothérapie (un traitement non autorisé pour le CBNPC) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'évaluation de l'efficacité du traitement du CBNPC métastatique non traité était basée sur une comparaison entre:
·Lazcluze, administré par voie orale à une dose de 240 mg une fois par jour, en association avec l'amivantamab administré par voie intraveineuse à une dose de 1050 mg (pour les patients < 80 kg) ou de 1400 mg (pour les patients ≥80 kg), une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5.
·L'osimertinib administré par voie orale à une dose de 80 mg une fois par jour.
La randomisation a été stratifiée selon le type de mutation de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation par substitution L858R dans l'exon 21), l'origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et les antécédents de métastases cérébrales (oui ou non). Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 8 semaines pendant 30 mois, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
Au total, 858 patients ont été randomisés dans les deux bras de l'étude, 429 patients dans le bras Lazcluze + amivantamab et 429 patients dans le bras osimertinib. L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: 25 à 88), 45% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 61% étaient de sexe féminin; 58% étaient des Asiatiques et 38% étaient des Blancs. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (34%) ou 1 (66%), 69% n'avaient jamais fumé, 41% présentaient déjà des métastases cérébrales, 3% avaient un CBNPC de stade III à la sélection et 97% avaient un CBNPC de stade IV à la sélection. 97% des patients avaient un adénocarcinome. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 60% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 40% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
Lazcluze en association avec l'amivantamab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP, selon l'évaluation du BICR, limite de recueil des données août 2023) par rapport à l'osimertinib en monothérapie (HR = 0,70 IC à 95%: 0,58; 0,85, p = 0,0002; SSP médiane de 23,7 mois vs 16,6 mois).
L'analyse finale de la SG (limite du recueil des données décembre 2024, avec un suivi médian de 37,8 mois) a montré une amélioration statistiquement significative de la SG pour les patients du bras Lazcluze + amivantamab par rapport aux patients du bras osimertinib (HR = 0,75, IC à 95%: 0,61, 0,92, p=0,0048).
Le TRG confirmé selon le BICR (limite du recueil des données août 2023) était de 80% (IC à 95%: 76%, 84%) dans le bras Lazcluze + amivantamab et de 76% (IC à 95%: 71%, 80%) dans le bras osimertinib. La durée médiane de réponse (DDR, limite du recueil des données août 2023) pour une réponse confirmée était de 25,8 mois (IC à 95%: 20,1, non évaluable) dans le bras Lazcluze + amivantamab contre 16,8 mois (IC à 95%: 14,8, 18,5) dans le bras osimertinib.
Analyse des sous-groupes
Pour les analyses de sous-groupes, aucun test statistique formel n'a été prévu. L'interprétation clinique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
Tableau 4: Survie sans progression pour les sous-groupes prédéfinis (limite du recueil des données août 2023, suivi médian de 22,0 mois)

Tableau 5: Survie globale pour les sous-groupes prédéfinis (limite du recueil des données décembre 2024, suivi médian de 37,8 mois)

Les résultats des autres analyses de sous-groupes concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids, le statut mutationnel, l'indice de performance ECOG, le statut tabagique et les métastases cérébrales coïncidaient généralement avec l'analyse primaire et peuvent être considérés comme une confirmation.
Sur un total de 858 patients randomisés, 367 (43%) présentaient des lésions intracrâniennes au moment de l'entrée dans l'étude (BICR, critères RECIST modifiés). Une analyse exploratoire du TRG intracrânien (analysé par le BICR) dans cette population a montré un TRG intracrânien de 76,7% versus 76,5% pour l'association de Lazcluze et d'amivantamab par rapport à l'osimertinib, avec un taux de réponse intracrânienne complète de 62,2% versus 57,8%.