Pharmacocinétique

Après une ou plusieurs administrations quotidiennes par voie orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du lazertinib ont augmenté approximativement proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses de 20 à 320 mg. Après administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après 15 jours et une accumulation d'environ 2 fois à l'état d'équilibre a été observée à la dose de 240 mg une fois par jour.
Absorption
Le délai médian pour attaindre la Cmax en cas d'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre était similaire et variait de 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue du lazertinib n'a pas été déterminée. Après l'administration de 240 mg de lazertinib avec un repas riche en graisses (800 à 1000 kcal, teneur en graisses env. 50%), la Cmax et l'ASC du lazertinib étaient comparables à celles observées à jeun. Les moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASClast étaient respectivement de 0,94 (0,83; 1,05) et de 1,14 (1,06; 1,22) lors de l'administration concomitante avec un repas riche en graisses par rapport à une administration à jeun.
Distribution
Le lazertinib a montré une distribution étendue avec un volume apparent de distribution moyen (coefficient de variation (CV) %) de 4264 L (43,2%) à la dose de 240 mg. La liaison moyenne (CV%) du lazertinib aux protéines plasmatiques chez l'homme était d'environ 99,2% (0,13%).
Métabolisme
Le lazertinib est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion, soit par voie enzymatique par la glutathion-S-transférase (GST), soit par voie non enzymatique, et par oxydation mediée par le CYP3A4. Les métabolites les plus courants sont les catabolites du glutathion. Ils sont considérés comme cliniquement inactifs. L'exposition plasmatique au lazertinib est influencée par le statut GSTM1. Chez les patients GSTM1 non-nul, l'exposition au lazertinib (ASC0-24h,SS) était inférieure de 44% à celle des patients GSTM1 nul. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du statut GSTM1.
Élimination
La clairance apparente moyenne (% CV) et la demi-vie d'élimination terminale du lazertinib à une dose de 240 mg étaient respectivement de 44,52 L/h (29,5%) et de 64,7 heures (32,8%).
Excrétion
Après l'administration d'une dose orale unique de lazertinib radiomarqué, environ 86% de la dose a été retrouvée dans les fèces (< 5% inchangé) et 4% dans les urines (< 0,5% inchangé).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
D'après les résultats d'une étude de pharmacologie clinique, des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lazertinib. Les moyennes géométriques totales (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASClast étaient respectivement de 0,80 (0,61; 1,04) et de 0,95 (0,76; 1,18) lors de l'administration à des participants présentant des troubles de la fonction hépatique modérés, par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 142; bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5 × LSN) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 1245). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (bilirubine totale > 3 × LSN et ASAT quelconque).
Troubles de la fonction rénale
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (n = 706), modérés (n = 124) ou sévères (n = 3) avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 15 et 89 mL/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (n = 556) avec un DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min. Les données chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (DFGe de 15 à 29 mL/min) sont toutefois limitées (n = 3). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (DFGe < 15 mL/min).
Patients âgés (≥65 ans)
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lazertinib liée à l'âge n'a été observée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.
Enfants et adolescents (≤17 ans)
La pharmacocinétique de Lazcluze chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée.
Autres populations
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observée en fonction de l'âge (21 à 88 ans), du sexe (38% d'hommes, 62% de femmes), du poids corporel (28,5 à 122 kg), de la race (30% de Caucasiens, 67% d'Asiatiques), de l'origine ethnique, des paramètres biologiques à l'inclusion (clairance de la créatinine, albumine, alanine aminotransférase, phosphatases alcalines, aspartate aminotransférase), de l'indice de performance ECOG, du type de mutation de l'EGFR, du stade de cancer au diagnostic initial, des traitements antérieurs, des métastases cérébrales et du statut tabagique.