Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA31
Mécanisme d’action
Le tériflunomide est un agent immunomodulateur ayant des propriétés anti-inflammatoires, qui inhibe sélectivement et réversiblement une enzyme mitochondriale, la dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), nécessaire à la synthèse de novo de la pyrimidine. Par conséquent, le tériflunomide bloque l'activation et la prolifération des lymphocytes stimulés qui ont besoin de la synthèse de novo de la pyrimidine pour se développer. Les cellules en division lente ou en repos qui dépendent de la voie de recyclage pour la synthèse de la pyrimidine ne sont pas affectées par le tériflunomide. Le mécanisme exact par lequel le tériflunomide exerce ses effets thérapeutiques en cas de SEP n'est pas complètement élucidé, il pourrait comporter une réduction du nombre de lymphocytes activés dans le système nerveux central (SNC). Il est probable que le tériflunomide diminue en périphérie le nombre de lymphocytes activés disponibles pour migrer vers le SNC.
Pharmacodynamique
Système immunitaire
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang: au cours des études contrôlées par placebo, le tériflunomide 14 mg une fois par jour a conduit à une légère réduction moyenne de la numération lymphocytaire, de moins de 0,3× 109/l, qui s'est produite au cours des trois premiers mois de traitement puis s'est maintenue jusqu'à la fin de celui-ci.
Prolongation potentielle de l'intervalle QT
Au cours d'une étude approfondie de l'intervalle QT, contrôlée par placebo, menée chez des sujets sains, le tériflunomide à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre n'a pas présenté de potentiel de prolongation de l'intervalle QTcF par rapport au placebo. La différence la plus importante appariée dans le temps entre le tériflunomide et le placebo a été de 3,45 ms, avec 6,45 ms comme limite supérieure de l'IC à 90%. De plus, aucune valeur de l'intervalle QTcF n'a été ≥480 ms et aucune modification par rapport à la valeur initiale n'a été >60 ms.
Effet sur les fonctions tubulaires rénales
Au cours des études contrôlées par placebo, des diminutions moyennes des concentrations sériques en acide urique de l'ordre de 20 à 30% ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au placebo. Les diminutions moyennes des concentrations sériques en phosphore ont été d'environ 10% dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à une augmentation de l'excrétion tubulaire rénale et non à des modifications des fonctions glomérulaires.
Efficacité clinique
Adultes
L'efficacité de tériflunomide a été démontrée dans l'étude EFC6049/TEMSO qui a évalué des administrations quotidiennes de tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison avec le placebo chez des patients atteints de SEP récurrente et dans une étude de phase III (TOPIC) contrôlées contre placebo chez des patients atteints de SEP à un stade précoce (i.e. avec un 1er évènement clinique).
Étude EFC6049/TEMSO
Au total, 1088 patients atteints de SEP récurrente ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n= 366) ou 14 mg (n= 359) de tériflunomide ou un placebo (n=363) pendant 108 semaines. Tous les patients avaient fait l'objet d'un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald) et présentaient une évolution clinique récidivante, avec ou sans progression; ils avaient fait au moins une rechute au cours de l'année précédant l'essai ou au moins deux rechutes au cours des deux années précédant l'essai. A l'inclusion, les patients présentaient un score de cotation du handicap (EDSS) ≤5,5. L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. Les résultats de l'étude sont présentés au Tableau 1.
Tableau 1 – Résultats cliniques et IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de l'étude EFC6049/TEMSO

Les résultats de suivi à long terme de l'étude de sécurité TEMSO (durée médiane globale du traitement d'environ 5 ans, durée maximale de traitement d'environ 8,5 ans) n'ont pas révélé de résultats d'innocuité nouveaux ou inattendus.
Étude EFC6260/TOPIC
L'étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients atteint de SEP débutante (i.e. avec un 1er évènement clinique). Un premier épisode neurologique est apparu chez les patients dans les 90 jours de randomisation, avec deux lésions T2 ou plus, d'au moins 3 mm de diamètre, caractéristiques de la SEP. Le critère primaire était le délai de survenue d'un second évènement clinique (rechute).
Au total, 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (n= 205) ou 14 mg (n= 216) ou le placebo (n= 197). L'âge moyen de la population étudiée était de 32,1 ans. Le risque d'apparition d'un second évènement clinique sur 2 ans ou d'une nouvelle lésion IRM (nouvelle lésion T1 rehaussée au Gd ou nouvelle lésion T2) était significativement réduit dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison au placebo.
Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1er évènement clinique et des lésions IRM).
L'activité du tériflunomide évaluée par IRM a également été montrée au cours d'une étude de phase 2. Un total de 179 patients a reçu 7 mg (n= 61) ou14 mg (n= 57) de tériflunomide ou un placebo (n= 61) pendant 36 semaines. Le nombre moyen de lésions actives uniques par examen IRM cérébral pendant la période de traitement de 36 semaines a été inférieur chez les patients traités avec le tériflunomide 14 mg (0,98) par rapport au placebo (2,69),la différence étant statistiquement significative (p= 0,0052).
L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la posologie recommandée de 44 μg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés au cours d'une étude (TENERE) dont la durée minimum de traitement était de 48 semaines (114 semaines au maximum). Le risque d'échec (rechute confirmée ou interruption permanente du traitement selon l'événement qui survient le premier) constituait le critère d'évaluation principal. Le tériflunomide 14 mg/jour n'a pas été statistiquement supérieur à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal: le pourcentage des patients présentant un échec du traitement à la semaine 96, estimé à l'aide de la méthode Kaplan-Meier a été de 41,1% versus 44,4% (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p= 0,5953).
Enfants (10 à 17 ans)
L'étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à17 ans atteints de SEP récurrente. Elle a évalué des doses quotidiennes uniques de tériflunomide (ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une période allant jusqu'à 96 semaines, suivie d'une étude ouverte. Tous les patients avaient connu au moins une rechute sur un an ou au moins deux rechutes sur deux ans avant l'étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées lors du dépistage et toutes les24 semaines jusqu'à la fin de l'étude, ainsi que lors de visites non programmées en cas de suspicion de rechute. Les patients présentant une rechute clinique ou une activité IRM élevée d'au moins 5 nouvelles lésions T2 ou des lésions en expansion sur 2 imageries consécutives ont été transférés avant la durée totale de 96 semaines à l'étude ouverte pour garantir un traitement actif. Le principal critère d'évaluation était le délai avant la première rechute clinique après la randomisation. Le délai avant la première rechute clinique confirmée ou une activité IRM élevée a été prédéfini comme une analyse de sensibilité parce que cela comprend à la fois les conditions cliniques et IRM determinant pour le passage à l'étude ouverte.
Au total, 166 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir le tériflunomide (n=109) ou le placebo (n=57). À l'entrée, les patients de l'étude avaient un score EDSS ≤5.5; l'âge moyen était de 14,6 ans; le poids moyen était de 58,1 kg; la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an; et la moyenne des lésions augmentant le Gd-T1 par IRM était de 3,9 lésions au départ. Tous les patients présentaient une SEP récurrente et rémittente avec un score EDSS médian de 1,5 au départ. La durée moyenne du traitement a été de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement ouvert en raison de la forte activité de l'IRM a été plus fréquent que prévu, et plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26% sur le placebo, 13% sur le tériflunomide).
La tériflunomide a réduit le risque de rechute clinique de 34% par rapport au placebo, sans atteindre la signification statistique (p = 0,29) (tableau 2). Dans l'analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a démontré une réduction statistiquement significative du risque combiné de rechute clinique ou d'activité IRM élevée de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (tableau 2).
Le tériflunomide a réduit de manière significative le nombre de nouvelles lésions T2 et de lésions en expansion de 55% (p=0,0006), et le nombre de lésionsT1 augmentant le gadolinium de 75% (p <0,0001) (tableau 2).
Tableau 2 – Résultats cliniques et IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de l'étude EFC 11759/TERIKIDS

^ p≥0,05 par rapport au placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001