Interactions

Interactions pharmacocinétiques d'autres substances sur le tériflunomide
Puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) et des transporteurs:
La co-administration de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur du CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, ainsi que des transporteurs d'efflux que sont la glycoprotéine P [P-gp] et la protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], et de tériflunomide (70 mg en administration unique) s'est traduite par une diminution d'environ 40% de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres puissants inducteurs connus du CYP et des transporteurs comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.
Sur la base de données de recherche in vitro, le tériflunomide est un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), transporteur d'efflux. Les inhibiteurs de la BCRP (comme la ciclosporine, l'eltrombopag et le gefitinib) peuvent augmenter l'exposition au tériflunomide.
Il n'a pas été vérifié si le tériflunomide est un substrat pour d'autres transporteurs d'efflux (comme MRP2 (ABCC2) ou BSEP (ABCB11)). Des interactions des inhibiteurs de ces transporteurs avec l'élimination du tériflunomide ne peuvent pas être exclues. De même, il n'est pas exclu non plus que le tériflunomide inhibe ces transporteurs ou qu'il influence l'élimination d'autres substances via MRP2 et BSEP.
Antibiotiques:
L'excrétion par la bile est l'une des principales voies d'élimination de tériflunomide. On ne sait pas si le tériflunomide est excrété dans la bile comme une substance non métabolisée ou sous forme de glucuronide de tériflunomide bien que cette forme n'ait pas été détectée chez l'Homme, ni dans le plasma ni dans l'urine ni dans les selles.
Le glucuronide de tériflunomide pourrait être hydrolysé par l'activité β-glucuronidase associée à la flore intestinale, de sorte que, une fois encore, du tériflunomide non métabolisé subit une réabsorption (cycle entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»)).
Si le métabolite glucuronide était présent dans la bile, l'administration concomitante de tériflunomide avec des antibiotiques pris sur une longue période, qui endommagent la flore intestinale et affectent l'activité de la β-glucuronidase, pourrait diminuer la libération de tériflunomide sous forme glucuronide, réduire ainsi le recyclage entéro-hépatique et augmenter l'excrétion de tériflunomide. En conséquence, il ne peut être exclu que la co-administration de tériflunomide avec des antibiotiques pris de façon chronique réduise l'exposition et l'efficacité du tériflunomide.
Par conséquent, la co-administration prolongée de tériflunomide avec des antibiotiques qui influent sur la flore intestinale devrait être entreprise avec prudence et la mesure des concentrations plasmatiques de tériflunomide devrait être envisagée.
Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide sur d'autres substances
Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP2C8: répaglinide
Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur modéré du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par leCYP2C8, comme le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur la warfarine
Une diminution de 25% du pic de l'INR (International Normalized Ratio) a été observée lors de la co-administration du tériflunomide avec la warfarine comparativement à la warfarine seule. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR lorsque la warfarine ou des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone sont co-administrés avec le tériflunomide (voir section «Mises engarde et précautions»).
Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux:
Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la Cmax et de l'AUC0-24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement) après des administrations répétées de tériflunomide. Bien que l'on ne s'attende pas à ce que cette interaction du tériflunomide ait un impact défavorable sur l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP1A: caféine
Des administrations répétées de tériflunomide ont réduit la Cmax et l'AUC moyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18% et 55% respectivement, ce qui suggère que le tériflunomide pourrait être un inducteur modéré du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2(comme la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide, car ce dernier peut entraîner une baisse de l'efficacité de ces produits.
Effet du tériflunomide sur les substrats de l'Organic Anion Transporteur 3 (OAT3):
Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Par conséquent, il convient d'être prudent quand le tériflunomide est co-administré avec des substrats de l'OAT3 comme le céfaclor, la pénicilline G, la ciprofloxacine, l'indométhacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate ou la zidovudine, étant donné que le tériflunomide peut entraîner une augmentation de l'exposition à ces substances.
Effet du tériflunomide sur la Protéine de Résistance au Cancer du Sein (BCRP) et/ou sur les substrats de l'Organic Anion Transporteur polypeptide B1 et B3(OATPB1/B3):
Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide. Cependant, il n'y a pas eu d'impact apparent de cette augmentation de l'exposition plasmatique de rosuvastatine sur l'activité de l'HMG-CoA réductase (Hydroxyméthylglutaryl-Coenzyme A réductase). Pour la rosuvastatine, une diminution de la dose de 50% est recommandée encas de co-administration avec le tériflunomide. Pour les autres substrats de la BCRP (par exemple, méthotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et des OATP, notamment les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (par exemple, simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampine), l'administration concomitante avec le tériflunomide devrait également être menée avec prudence. Une surveillance étroite chez les patients des signes et symptômes d'une exposition excessive aux médicaments est recommandée ainsi qu'une réduction de la dose si nécessaire.