Pharmacocinétique

Absorption
Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximums survient entre 1 et 4 heures après l'administration répétée d'une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (~100%).
La nourriture n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du tériflunomide.
Après la prise orale d'une dose unique de 14 mg chez des sujets sains, on a mesuré des concentrations plasmatiques maximales de tériflunomide de 1,66 à 2,25 μg/ml et une AUC0-72 h de 74,5 à 102 μg*h/ml.
À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) μg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS (CV%)) de 1070 (65,9) μg*h/ml.
Distribution
Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), probablement à l'albumine et il est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est faible (11 l) après une administration intraveineuse (i.v.) unique. Le tériflunomide subit un cycle entéro-hépatique.
Métabolisme
Le tériflunomide est modérément métabolisé et c'est le seul composé détecté dans le plasma. La principale voie de biotransformation du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation ne constituant qu'une voie mineure. Les voies secondaires sont l'oxydation, la N-acétylation et la sulfoconjugaison. La glucuronidation du tériflunomide ne peut pas être exclue.
On ignore quelles sont les enzymes impliquées dans le métabolisme du tériflunomide.
Élimination
Le tériflunomide est éliminé (a) par sécrétion dans la bile sous forme inchangée ou probablement sous forme de glucuronide et éventuellement par la sécrétion directe dans le tractus gastrointestinal, et (b) par excrétion rénale de ses métabolites.
Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la cholestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée (voir section «Mises en garde et précautions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration d'une dose unique de 7 mg et 14 mg de tériflunomide.
Caractéristiques des groupes spécifiques de patients
Sexe et personnes âgées
La pharmacocinétique du tériflunomide chez les enfants de moins de 10 ans ou les personnes âgées (>65 ans) n'a pas été étudiée.
Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez les sujets sains et ceux atteints de SEP, sur la base de l'analyse PopPK: âge, poids, sexe(chez les femmes, la clairance était 23% plus faible que chez les hommes) et concentrations en albumine et bilirubine. Néanmoins, leur impact sur l'exposition au tériflunomide demeure limité (≤31%).
Pédiatrie
Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel >40 kg traités avec 14 mg de teriflunomide une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.
Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel ≤40 kg traités avec 14 mg de teriflunomide tous les deux jours (sur la base de simulations) ou 7 mg une fois par jour (sur la base de données cliniques et de simulations limitées), les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec 14 mg une fois par jour.
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale grave n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave.