Données précliniques

Toxicité en cas d'administrations répétées
Des administrations orales répétées de tériflunomide à des souris, des rats et des chiens pendant trois, six et douze mois respectivement ont révélé que les principales cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité orale/le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. La preuve d'un effet oxydatif sur les érythrocytes a également été observée. Une anémie, une diminution des numérations plaquettaires et des effets sur le système immunitaire, dont leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, ont été liés aux effets sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La majorité de ces effets reflète le mode d'action de base du composé (inhibition des cellules en division). Les animaux sont plus sensibles à la pharmacologie et, par conséquent, à la toxicité du tériflunomide que les êtres humains. Par conséquent, une toxicité a été observée chez les animaux à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Mutagénicité
Le tériflunomide n'a pas été mutagène in vitro ou clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme étant un effet indirect lié au déséquilibre du pool des nucléotides résultant de la pharmacologie de l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a provoqué une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.
Carcinogénicité
Aucune preuve de carcinogénicité n'a été observée au cours des deux années d'analyses biologiques menées chez les rats et les souris.
Toxicité de reproduction
La fertilité n'a pas été affectée chez les rats malgré les effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, dont une diminution de la numération des spermatozoïdes (-12.5%). Le tériflunomide a été embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des doses comprises dans la marge thérapeutique humaine.
Lorsque le tériflunomide a été administré à des rates gravides pendant toute la période de l'organogenèse, une incidence élevée de malformations fœtales (principalement craniofaciale, axiale et des défauts squelettiques appendiculaires) et la mort in-utero ont été observés à des doses non associées à une toxicité maternelle. L'administration de tériflunomide à des lapines gravides pendant la période de l'organogenèse a entraîné une incidence élevée de malformation du foetus (principalement craniofaciale, axiale et défauts squelettiques appendiculaire) et la mort in-utero à des doses associées à une toxicité maternelle minime.
Des effets indésirables sur la descendance ont également été observés quand le tériflunomide avait été administré à des rates en période de gestation ou de lactation.
Dans les études où le tériflunomide a été administré à des rats pendant la gestation et la lactation, des anomalies de croissance, des anomalies des yeux et de la peau, des malformations des membres et le décès postnatal ont été observés dans la descendance à des doses non associées à une toxicité maternelle.
Toxicité juvénile
Le tériflunomide (0,3, 3 ou 6 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à de jeunes rats pendant 7 semaines, du sevrage à la maturité sexuelle. Il n'y a eu aucun effet négatif sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l'apprentissage et la mémoire, l'activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Des effets sur les paramètres d'hématologie et de chimie clinique ont été observés à ≥3 mg/kg/jour. Une diminution de la réponse immunitaire à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure (KLH), une forte diminution des concentrations d'IgM et d'IgG, et une augmentation marquée du nombre de lymphocytes B ont également été observées à ≥3 mg/kg/jour. Des changements microscopiques sont survenus dans la rate (augmentation de l'hémopoïèse et réduction très mineure de l'hyperplasie lymphoïde), les ganglions mésentériques et mandibulaires et les plaques de Peyer (réduction mineure des follicules germinatifs) à ≥3 mg/kg/jour. À la fin de la période de récupération de 8 semaines, tous les résultats se sont partiellement ou totalement inversés. Les effets étaient généralement similaires aux études précédentes menées sur des rats adultes, à une exception près. L'augmentation des cellules B observée chez les rats juvéniles n'a pas été observée chez les rats adultes. L'importance de cette différence est inconnue. L'exposition plasmatique à la dose sans effet nocif observé chez les rats juvéniles (0,3 mg/kg/jour) était inférieure à celle des enfants humains à la dose maximale recommandée pour l'homme (DMRH).