Propriétés/Effets

Code ATC
V09IX16
Mécanisme d’action
L’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est une glycoprotéine transmembranaire
principalement exprimée dans l’épithélium prostatique humain normal à de faibles niveaux, mais qui
peut être surexprimée par les tissus malins, en particulier par les cellules prostatiques cancéreuses, y
compris les métastases. Le fluor (18F) est un radionucléide émettant un rayonnement β+ permettant la tomographie par émission de positons. Le piflufolastat (18F) est un inhibiteur hautement sélectif du PSMA de faible poids moléculaire, de deuxième génération, marqué au fluor 18. L’intensité du signal des images TEP obtenues avec le piflufolastat (18F) indique la présence de tissus exprimant le PSMA.
Demi-vie
La demi-vie biologique et la demi-vie efficace du piflufolastat (18F) sont respectivement de 3,47 ± 0,49 heures et de 70 minutes environ.
Pharmacodynamique
Aux concentrations chimiques utilisées pour les examens diagnostiques, ce médicament ne semble avoir aucune activité pharmacodynamique.
Efficacité clinique
L’innocuité et l’efficacité du Pylclari ont été évaluées dans le cadre de trois études cliniques prospectives, ouvertes et multicentriques chez des hommes atteints de cancer de la prostate : OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) et PYTHON (numéro EudraCT 2020-000121-37).
La cohorte A de l’étude OSPREY a inclus 268 hommes atteints d’un cancer de la prostate à haut risque (sur la base du score de Gleason, du taux de PSA et du stade de la tumeur), confirmé par biopsie et candidats à une prostatectomie radicale avec curage ganglionnaire pelvien. Chaque patient a effectué une seule TEP/TDM avec Pylclari de la mi-cuisse au sommet du crâne. Trois lecteurs indépendants ont interprété, de façon centralisée et en insu pour toutes les informations cliniques, chacune des TEP pour détecter une fixation anormale du PSMA dans les ganglions lymphatiques pelviens de plusieurs sous-régions, y compris les ganglions lymphatiques iliaques communs. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la spécificité et la sensibilité de la TEP/TDM avec Pylclari comparativement à l’histopathologie dans l’évaluation des ganglions lymphatiques pelviens.
Au total, 252 patients (94 %) ont effectué une prostatectomie avec curage ganglionnaire pelvien et disposaient de données histopathologiques suffisantes pour l’évaluation des ganglions lymphatiques pelviens. Les échantillons chirurgicaux ont été regroupés en trois régions : hémipelvis gauche, hémipelvis droit et autres. Pour chaque patient, les résultats de la TEP/TDM avec Pylclari et les résultats histopathologiques obtenus à partir de ganglions lymphatiques pelviens disséqués ont été comparés par région. Les résultats de la TEP/TDM de régions non disséquées ont été exclus de l’analyse. Pour les 252 patients évaluables, l’âge moyen était de 64 ans (intervalle de 46 à 84 ans). La concentration de PSA sérique médiane était de 9,3 ng/mL. Le score de Gleason était de 7 pour 19 %, 8 pour 46 % et 9 pour 34 % des patients, le reste des patients ayant des scores de Gleason de 6 ou 10.
Les seuils prédéfinis pour les co-critères d’évaluation principaux étaient de 40 % pour la sensibilité et de 80 % pour la spécificité. La sensibilité ne présentant pas de pertinence statistique pour au moins 2 des 3 lecteurs indépendants de l’imagerie, le critère d’évaluation n’a pas été atteint.
Le tableau 2 présente les performances de la TEP/TDM avec Pylclari selon chaque lecteur en utilisant l’histopathologie des ganglions lymphatiques pelviens comme standard de référence, au niveau patient en fonction de la région (une région vraie positive définit un patient vrai positif). Environ 24 % des patients évaluables présentaient des métastases des ganglions lymphatiques pelviens d’après l’histopathologie (intervalle de confiance à 95 %: 19 % à 29 %).
Tableau 2: Évaluation des performances de la TEP/TDM au Pylclari pour la détection des métastases des ganglions lymphatiques pelviens dans la cohorte A de l’étude OSPREY (n=252) au niveau patient et en fonction de la région.

Abréviations : IC = intervalle de confiance, VPP = valeur prédictive positive, VPN = valeur prédictive négative
Dans le cadre de la stadification initiale (cohorte A de l’étude OSPREY), un niveau élevé de concordance des lecteurs pour les métastases des ganglions lymphatiques pelviens (92,5 %) a été atteint avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,78 (IC à 95 %: 0,71; 0,85).
Dans les analyses exploratoires, il a été observé une tendance de résultats vrais positifs chez les patients ayant un score total de Gleason de 8 ou plus et chez les patients ayant un stade tumoral T2c ou supérieur par rapport aux patients ayant un score de Gleason ou un stade tumoral inférieur.
L’étude CONDOR a inclus 208 patients présentant une récidive biochimique après un traitement initial (prostatectomie radicale chez 85 % des patients). La concentration sérique médiane de PSA était de 0,82 ng/ml. Tous les patients inclus avaient une imagerie conventionnelle négative ou équivoque (TDM ou IRM pour la plupart des patients) dans les 60 jours précédant l’administration de Pylclari. Tous les patients ont effectué une TEP/TDM de la mi-cuisse au sommet du crâne avec imagerie facultative des membres inférieurs. Trois lecteurs indépendants ont interprété, de façon centralisée et en insu pour toutes les informations cliniques, chacune des TEP/TDM pour détecter et localiser d’éventuelles lésions positives. La localisation de chaque lésion a été classée en 5 régions (prostate/loge prostatique, ganglions lymphatiques pelviens, autres ganglions lymphatiques, tissus mous, os). Le critère d’évaluation principal était le taux de localisation correcte (correct localisation rate - CLR) au niveau patient, défini comme le pourcentage de patients pour lesquels il y avait au moins une lésion correspondante sur l’imagerie TEP/TDM avec Pylclari et avec le standard de référence composite. Si la limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à 0,2 (CLR de 20 %) pour au moins 2 des 3 lecteurs indépendants, l’analyse du critère d’évaluation principal était considérée comme un succès.
En fonction du lecteur, 123 à 137 patients (59 à 66 %) avaient au moins une lésion identifiée comme étant positive à la TEP au piflufolastat (18F) (tableau 3). La région positive la plus fréquemment observée correspondait aux ganglions lymphatiques pelviens (40 à 42 % de toutes les régions positives à la TEP) tandis que la région positive la moins fréquente correspondait aux tissus mous (6 à 7 %).
En fonction du lecteur, 99 à 104 patients ayant une région positive à la TEP au piflufolastat (18F) disposaient d’informations de localisation concernant le standard de référence composite, comprenant l’histopathologie, l’imagerie (TDM, IRM, échographie, TEP à la fluciclovine (18F), TEP à la choline ou scintigraphie osseuse) réalisée dans les 60 jours suivant la TEP/TDM, ou la réponse du taux de PSA sérique à la radiothérapie ciblée. Le tableau 3 présente les résultats au niveau patient de la TEP/TDM avec Pylclari par lecteur, incluant la CLR.
Tableau 3: Performance de la TEP/TDM au Pylclari au niveau patient dans l’étude CONDOR (n = 208)

Abréviations : CLR = valeur prédictive positive concordant avec la localisation, IC = intervalle de confiance
Le tableau 4 présente les résultats de la TEP/TDM avec Pylclari au niveau patient basés sur la lecture majoritaire, stratifiés par la concentration sérique de PSA. Le pourcentage de TEP positive a été calculé comme la proportion de patients ayant une TEP/TDM positive parmi tous les patients ayant eu une TEP/TDM. La probabilité qu’un patient présente au moins une lésion positive à la TEP au piflufolastat (18F) augmente généralement avec une concentration sérique de PSA plus élevée.
Tableau 4: Résultats et pourcentage de positivité à la TEP* pour la TEP avec Pylclari au niveau patient dans l’étude CONDOR, basés sur la lecture majoritaire de trois lecteurs et stratifiés selon la concentration sérique de PSA (n = 199)**

* Pourcentage de TEP positive = Patients présentant une TEP positive/total de patients ayant reçu une TEP/TDM. Les patients présentant une TEP positive comprennent les vrais positifs et les faux positifs ainsi que ceux qui n’avaient pas de standard de référence.
** Six patients ont été exclus de ce tableau en raison de l’absence de concentration initiale de PSA, et trois patients en raison de l’absence de lecture majoritaire parmi les trois lecteurs.
Abréviations : VP = vrai positif, FP = faux positif, IC = intervalle de confiance
L’étude PYTHON était une étude randomisée, ouverte, en cross- over, comparant la TEP/TDM au piflufolastat (18F) à la TEP/TDM à la fluorocholine (18F). Elle a inclus 217 patients de sexe masculin présentant une première récidive biochimique après un traitement à visée curative (prostatectomie radicale ± curage ganglionnaire étendu chez 73,2 % des patients, radiothérapie externe ou curiethérapie chez 26,8 % des patients). Le critère d’évaluation principal était le taux de détection défini comme le nombre de patients considérés comme positifs au niveau patient par les lecteurs indépendants parmi le nombre total de patients évalués (par la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et par la TEP/TDM à la fluorocholine (18F)). La différence significative entre les taux de détection du piflufolastat (18F) et de la fluorocholine (18F) a été prédéfinie à 12 %.
Chez deux cent un patients, une TEP/TDM au piflufolastat (18F) et une TEP/TDM à la fluorocholine (18F) ont été effectuées dans un ordre randomisé, de la mi-cuisse au sommet du crâne. Trois lecteurs indépendants ont interprété, de façon centralisée et en insu pour toutes les informations cliniques, chacune des TEP/TDM au piflufolastat (18F) et chacune des TEP/TDM à la fluorocholine (18F) pour détecter et localiser d’éventuelles lésions positives. La localisation de chaque lésion a été classée en 5 régions (prostate/loge prostatique, ganglions lymphatiques pelviens, autres ganglions lymphatiques, tissus mous, os). Une récidive a été détectée par les lecteurs chez 119 (60,4 %) et 82 (41,0 %) patients examinés par TEP/TDM au piflufolastat (18F) et par TEP/TDM à la fluorocholine (18F), respectivement. Les détails de l’interprétation globale des lecteurs indépendants en fonction de la concentration du PSA sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Taux de détection de la TEP/TDM par patient selon la concentration du PSA dans l’étude PYTHON (N = 201)