Mises en garde et précautions

Risques liés à l'exposition aux rayonnements
Lutathera/Lutathera CA contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer.
Myélosuppression
Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera/Lutathera CA avec de l'octréotide LP que chez les patients recevant de l'octréotide LP à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention de la numération plaquettaire la plus faible (nadir des plaquettes) a été de 5,1 mois après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels une récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un grade 1, 9 un grade 2, et 1 un grade 3.
Les patients ayant une fonction médullaire réduite, ainsi que ceux ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée avant et pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA (par exemple Hb < 4,9 mmol/l ou 8 g/dl, nombre de plaquettes < 75 G/l, ou leucocytes < 2 G/l), sauf si elle est exclusivement attribuée à une lymphopénie.
Une surveillance de la numération globulaire au début du traitement et avant chaque administration de dose de Lutathera/Lutathera CA est nécessaire. En fonction de la sévérité des effets indésirables, il faut suspendre temporairement le traitement, ajuster la posologie ou arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
Syndrome myélodysplasique secondaire et leucémie aiguë
Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 76 mois dans la partie principale de l'étude, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2 patients de la partie principale de l'étude et 1 patient de la partie de dosimétrie de l'étude; 2,3%) ayant reçu Lutathera/Lutathera CA et de l'octréotide LP, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide LP à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue a été de 29 mois (9 à 45 mois) pour le SMD et de 55 mois (32 à 125 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/la LA.
Toxicité rénale
Dans l'étude Erasmus, 8 patients (< 1%) ont développé une insuffisance rénale 3 à 36 mois après l'administration de Lutathera/Lutathera CA. Deux de ces patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente ou des facteurs de risque d'insuffisance rénale (notamment diabète ou hypertension) et nécessitaient une dialyse.
La solution d'acides aminés doit être administrée avant, pendant et après l'administration de Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Solution d'acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux et diminuer ainsi l'irradiation au niveau des reins. Le patient doit être encouragé à bien s'hydrater et à vider sa vessie le plus fréquemment possible la veille, le jour et le lendemain de l'administration de Lutathera/Lutathera CA. La créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée doivent être surveillées.
En fonction de la sévérité des effets indésirables, il faut suspendre temporairement le traitement, ajuster la posologie ou arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
Le risque de toxicité peut être accru chez les patients présentant une insuffisance rénale au départ ou des anomalies des voies rénales ou urinaires.
Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, un risque accru d'hyperkaliémie transitoire doit également être pris en considération (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» concernant la solution d'acides aminés coadministrée pour la protection rénale).
Hépatotoxicité
Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera/Lutathera CA étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque d'hépatotoxicité due à l'exposition aux rayonnements ionisants peut être observée chez ces patients.
Les concentrations en transaminases, bilirubine et albumine sérique doivent être surveillées pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En fonction de la sévérité des effets indésirables, il faut suspendre temporairement le traitement, ajuster la posologie ou arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).
Hypersensibilité
Des cas de réactions d'hypersensibilité (y compris d'angio-œdèmes isolés) ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients traités par Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions graves d'hypersensibilité, le traitement par Lutathera/Lutathera CA doit être immédiatement interrompu. Des médicaments adaptés et un équipement approprié pour le traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
Crises hormonales neuroendocrines
Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par des bouffées de chaleur, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus, typiquement pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation d'une nuit dans certains cas (p.ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).
Les patients doivent faire l'objet d'une observation en cas de survenue de bouffées de chaleur, de diarrhée, d'une hypotension, d'une bronchoconstriction ou de tout autre signe ou symptôme en rapport avec la maladie tumorale neuroendocrine. En fonction des besoins, de fortes doses d'analogues de la somatostatine, des corticoïdes et une solution de réhydratation par voie intraveineuse doivent être administrés.
Nausées et vomissements
Afin de prévenir des nausées et vomissements liés au traitement, une injection intraveineuse d'antiémétiques doit être réalisée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion d'acides aminés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine
Une utilisation concomitante d'analogues froids de la somatostatine peut être nécessaire pour le contrôle des symptômes de la maladie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d'un traitement par des médicaments contenant du lutécium (177Lu). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale ainsi que l'équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.
Règles de radioprotection
Le traitement doit avoir lieu dans un service bénéficiant d'une autorisation de l'OFSP en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées.
En conformité avec les bonnes pratiques de radioprotection du service et avec la procédure de prise en charge du patient, l'exposition au rayonnement du patient et du personnel soignant doit être minimisée pendant et après le traitement par Lutathera/Lutathera CA, tout comme il convient de limiter le contact avec d'autres personnes.
Pendant l'administration de Lutathera/Lutathera CA, la personne traitée doit être placée dans une chambre séparée, spécifiquement équipée. L'hospitalisation et la sortie après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec l'ordonnance sur la radioprotection, l'ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives ainsi que les directives du service fédéral de la santé.
Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (par exemple, au moins 1 verre d'eau par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination par les urines. Le patient doit également être encouragé à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales (ordonnances et directives).
Dans la mesure où la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite durant la perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standards ou lors des traitements avec des dispositifs médicaux ou autres instruments qui entrent en contact avec la peau (p.ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé de prendre des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel et des électrodes avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel et de l'électrode après la mesure et éventuellement la mesure de la radioactivité des équipements après utilisation.
En accord avec les exigences de l'ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste en médecine nucléaire est tenu d'expliquer au patient, lors d'un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter autant que possible l'exposition aux radiations des personnes de son entourage.
Après chaque administration, les recommandations générales suivantes ainsi que les procédures et dispositions nationales, locales et institutionnelles doivent être prises en compte:
·le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant 7 jours;
·pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours;
·les patients doivent dormir dans une chambre séparée d'autres personnes pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.
La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera/Lutathera CA.
Mesures recommandées en cas d'extravasation
Porter des gants jetables et étanches. La perfusion du médicament doit être immédiatement arrêtée et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire et la personne responsable de la radioprotection doivent être informés.
Le matériel d'administration doit être conservé afin de mesurer la radioactivité résiduelle et de déterminer l'activité réellement administrée, et éventuellement la dose absorbée. La zone d'extravasion doit être délimitée à l'aide d'un stylo indélébile et une photo doit être prise dans la mesure du possible. Il est également recommandé d'enregistrer le moment de l'extravasation ainsi que l'estimation du volume extravasé.
Pour continuer la perfusion de Lutathera/Lutathera CA, il est obligatoire d'utiliser un nouveau cathéter en le plaçant dans une veine opposée, et aucun autre médicament ne doit être administré du même côté que celui où l'extravasation est survenue.
Afin d'accélérer la dispersion du produit et de prévenir sa stagnation au niveau des tissus, il est recommandé d'augmenter le flux sanguin en élevant le bras concerné. Selon le cas, une aspiration du liquide extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou l'application de compresses chaudes ou de coussins chauffants sur le site de perfusion afin d'accélérer la vasodilatation peuvent être envisagées.
Les symptômes, notamment l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste en médecine nucléaire doit informer le patient des risques liés à une extravasation et lui donner des conseils sur les traitements potentiels ainsi que sur la marche à suivre. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à ce que le patient sorte de l'hôpital. En fonction de sa gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.
Patients souffrants d'incontinence urinaire
Il est recommandé de suivre les patients souffrant d'incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Chez Les patients souffrant d'incontinence urinaire, il convient de prendre des précautions spéciales après l'administration de Lutathera/Lutathera CA pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.
Patients présentant des métastases cérébrales
Aucune donnée relative à l'efficacité chez les patients présentant des métastases cérébrales n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque doit être évalué de manière individuelle pour ces patients.
Néoplasmes malins secondaires
L'exposition aux radiations ionisantes peut induire le développement de cancers et d'anomalies héréditaires. L'irradiation résultant d'une exposition thérapeutique peut conduire à une augmentation de l'incidence des cancers et des mutations génétiques. Dans tous les cas, il est nécessaire de s'assurer que les risques liés à une exposition aux rayonnements sont inférieurs aux risques résultant de la maladie elle-même.
Pour les précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir la rubrique «Remarques particulières».
Autres patients présentant des facteurs de risque
Les patients présentant une des maladies suivantes ont un risque plus élevé de développer des effets indésirables. Par conséquent, ces patients doivent être suivis plus fréquemment pendant le traitement. En cas de toxicité dose-dépendante, se référer au tableau 3.
·métastases osseuses;
·précédentes thérapies radiométaboliques oncologiques avec des composés marqués au 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;
·antécédents d'autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.
Mises en garde et précautions concernant la solution d'acides aminés pour la protection rénale
Hyperkaliémie associée à la solution d'acides aminés
Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l'arginine et de la lysine. Ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures qui suivent le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine, le risque d'hyperkaliémie transitoire peut être augmenté (voir rubrique «Toxicité rénale»).
Avant chaque administration d'une solution d'acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être mesuré. En cas d'hyperkaliémie, il convient de vérifier les antécédents du patient en matière d'hyperkaliémie et les médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
En cas d'hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion de la solution d'acides aminés doit confirmer que l'hyperkaliémie a été bien corrigée. Le patient doit être surveillé de près pour détecter les signes et symptômes d'hyperkaliémie, par exemple dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (troubles de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.
Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (à savoir au moins 1 verre par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le lendemain de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.
Si des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, des mesures correctives adéquates doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique grave, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport bénéfice-risque entre la protection rénale et l'hyperkaliémie aiguë.
Insuffisance cardiaque
En raison du risque de complications cliniques liées à la surcharge volumique, l'utilisation de l'arginine et de la lysine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classe III ou classe IV dans la classification NYHA [New York Heart Association]) requiert une attention particulière. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classe III ou classe IV dans la classification NYHA) ne doivent être traités qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque, en tenant compte du volume et de l'osmolalité de la solution d'acides aminés.
Acidose métabolique
Une acidose métabolique a été observée lors de l'administration de solutions d'acides aminés complexes dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les variations de l'équilibre acido-basique modifient l'équilibre entre le potassium extracellulaire et le potassium intracellulaire, et le développement de l'acidose peut être associé à des augmentations rapides du taux de potassium plasmatique.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par dose, soit 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour un adulte, qui est de 2 g de sodium.