Posologie/Mode d’emploi

Le médicament est réservé à l'usage hospitalier et ne peut être administré que par des médecins spécialisés titulaires du titre de formation postgraduée en médecine nucléaire.
Étant donné la quantité de radioactivité administrée, le patient doit être placé dans une chambre isolée après le traitement. Les mesures de précautions relatives à la radioprotection doivent être respectées. Voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».
Avant le début du traitement par Lutathera/Lutathera CA, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs sur les tissus tumoraux avec une fixation par les foyers tumoraux au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.
Posologie usuelle
Adultes
En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Ajustement posologique»).
Solution d'acides aminés
Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la Larginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir tableau 1 et tableau 2). La perfusion de la solution d'acides aminés doit être initiée 30 minutes avant le début de l'administration de Lutathera/Lutathera CA.
La perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera/Lutathera CA par des accès veineux distincts dans chacun des bras du patient est la procédure préférée. Si toutefois, en raison de veines difficiles ou des préférences de l'institution/l'hôpital, deux accès veineux ne sont pas possibles, la perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera/Lutathera CA peuvent être réalisées par le même accès via un robinet à trois voies; il convient dans ce cas de surveiller le débit et le maintien de l'ouverture de l'accès. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être réduite, même en cas d'administration d'une dose réduite de Lutathera/Lutathera CA.
Compte tenu de la grande quantité de solution d'acides aminés et des volumes considérables que les solutions commerciales disponibles nécessitent pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution en préparation magistrale est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité. La solution d'acides aminés peut être préparée à la demande, en tenant compte des bonnes pratiques de préparation de médicaments stériles de l'hôpital et selon la composition spécifiée au tableau 1.
Tableau 1: Composition de la solution d'acides aminés en tant que préparation magistrale

Le pH de la solution d'acides aminés en tant que préparation magistrale suivant la composition décrite dans le tableau 1 doit être ajusté à 7,4 ± 0,2 en utilisant de l'hydroxyde de sodium (NaOH).
Alternativement, certaines solutions d'acides aminés disponibles dans le commerce peuvent être utilisées si elles sont compatibles avec les spécifications indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2: Spécification pour les solutions d'acides aminés du commerce

Surveillance du traitement
Des analyses biologiques sont nécessaires avant chaque administration et en cours de traitement afin de réévaluer l'état du patient et d'adapter le protocole thérapeutique si nécessaire (dose, intervalle entre les perfusions, nombre de perfusions).
Les analyses biologiques minimales à réaliser avant chaque perfusion sont les suivantes:
·hématologie (hémoglobine [Hb], numération des globules blancs avec formule sanguine différentielle, nombre de plaquettes);
·fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault);
·fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine sérique, rapport normalisé international (INR) et bilirubine).
Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera/Lutathera CA et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.
Ajustement posologique
La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration (allongement de l'intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum), une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Lutathera/Lutathera CA. (voir tableau 3 et figure 1).
Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables (EI)

Figure 1: Schéma d'indications pour les ajustements posologiques

TMD: toxicité modifiant la dose
Parmi les autres raisons d'envisager une interruption temporaire du traitement par Lutathera/Lutathera CA, on relèvera l'apparition d'une maladie intercurrente (par exemple une infection des voies urinaires) qui, selon le médecin, pourrait accroître les risques associés à l'administration de Lutathera/Lutathera CA et qui doit être résolue ou stabilisée pour que le traitement puisse reprendre; et une intervention chirurgicale majeure, auquel cas le traitement par Lutathera/Lutathera CA doit être suspendu pendant 12 semaines après la date de l'intervention.
Populations spécifiques
Patients âgés
Il n'a pas été observé de différence dans les résultats d'essais cliniques en termes de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, comme le risque de présenter une toxicité hématologique est plus élevé chez les patients âgés (≥70 ans), un suivi rapproché permettant un ajustement rapide de la dose est recommandé dans cette population.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance rénale, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale en phase terminale préexistantes n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera/Lutathera CA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera/Lutathera CA chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min préexistante. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, la fonction rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.
Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'une toxicité rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» (tableau 3) et «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévères préexistante (bilirubine totale supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale, indépendamment du taux d'ASAT) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera/Lutathera CA n'est pas recommandé chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante chez lesquels la bilirubine totale est plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale ou dont l'albuminémie est < 30 g/l et l'INR > 1,5 ne doivent être traités par Lutathera/Lutathera CA qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une hépatotoxicité, voir le tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera/Lutathera CA chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE-GEP (à l'exception du neuroblastome,
du neuroganglioblastome et du phéochromocytome). Lutathera/Lutathera CA n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Prémédication
Antiémétiques
Une prémédication avec des antiémétiques doit être administrée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Veuillez-vous reporter à l'information professionnelle détaillée des antiémétiques pour connaître les instructions relatives à l'administration.
Si pendant la perfusion de la solution d'acides aminés et malgré l'administration antérieure d'un antiémétique de fortes nausées ou vomissements surviennent, un antiémétique d'une autre classe pharmacologique peut être administré.
Médication concomitante avec des analogues de la somatostatine
Avant de débuter le traitement par Lutathera/Lutathera CA: interrompre l'administration d'analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l'octréotide à libération prolongée [LP]) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera/Lutathera CA. Si nécessaire, administrer de l'octréotide à courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera/Lutathera CA (voir la rubrique «Interactions»).
Pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA: dans les 4 à 6 semaines précédant chaque perfusion de Lutathera/Lutathera CA, ne pas administrer d'octréotide LP. Afin de contrôler les symptômes de la maladie pendant le traitement par Lutathera/Lutathera CA, de l'octréotide à courte durée d'action peut-être administré au patient, mais l'administration doit être interrompue au moins 24 heures avant chaque perfusion de Lutathera/Lutathera CA.
Après le traitement par Lutathera/Lutathera CA: continuer l'administration d'octréotide LP 30 mg par voie intramusculaire toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera/Lutathera CA, si indiqué cliniquement.
Mode d'administration
Lutathera/Lutathera CA est destiné à être administré par voie intraveineuse. C'est un médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi à usage unique seulement.
Instructions d'administration
La méthode de perfusion pour l'administration de la dose recommandée peut être la méthode par gravité, la méthode par pompe péristaltique ou la méthode par pousse-seringue. Le personnel médical traitant peut utiliser d'autres méthodes connues pour être appropriées et sûres, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire.
En cas d'utilisation de la méthode par gravité ou de la méthode par pompe péristaltique, Lutathera/Lutathera CA doit être perfusé directement depuis le contenant original. La méthode par pompe péristaltique ou par pousse-seringue doit être utilisée lorsqu'une dose réduite de Lutathera/Lutathera CA est administrée après une modification de la dose en raison d'une réaction indésirable (voir le tableau 3). L'utilisation de la méthode par gravité pour l'administration d'une dose réduite de Lutathera/Lutathera CA peut entrainer l'injection d'une quantité erronée de Lutathera/Lutathera CA lorsque la dose n'est pas ajustée avant l'administration. Au cours de l'administration, les mesures de précautions usuelles relatives à la radioprotection doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).
Lutathera/Lutathera CA ne doit pas être injecté en bolus.
Peu de temps après le début de la perfusion, le patient doit être surveillé quant à la radioactivité émise au moyen d'un système étalonné de mesure de la radioactivité, afin de s'assurer que la dose est délivrée. Pendant la perfusion, la radioactivité émise par le patient doit croitre régulièrement alors que la radioactivité émise par le flacon de Lutathera/Lutathera CA doit diminuer.
Il est recommandé de surveiller étroitement les signes vitaux du patient pendant la perfusion.
Le tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement par Lutathera/Lutathera CA.
Tableau 4: Procédure d'administration des antiémétiques, de la solution d'acides aminés et de Lutathera/Lutathera CA

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».
Pour les indications concernant la préparation du patient, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Pour les recommandations en cas d'extravasation, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Procédure d'administration intraveineuse
Indications pour la perfusion par gravité (avec une pince ou une pompe à perfusion)
1.Introduire une aiguille 20G longue de 2,5 cm (aiguille courte) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA et la relier par un cathéter à 500 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (qui est utilisée pour le transport de la solution de Lutathera/Lutathera CA pendant la perfusion). Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Lutathera/Lutathera CA contenue dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient. La solution de chlorure de sodium ne doit pas s'écouler dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA avant que la perfusion de Lutathera/Lutathera CA ne soit initiée. La solution de Lutathera/Lutathera CA ne doit pas être injectée directement dans la solution de chlorure de sodium.
2.Introduire une aiguille 18G longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue touche le fond du flacon de Lutathera/Lutathera CA et y soit fixée pendant toute la durée de la perfusion. Relier l'aiguille longue au patient par un cathéter intraveineux qui est relié à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et qui est utilisé pour la perfusion de Lutathera/Lutathera CA au patient.
3.Utiliser une pince à roulette ou une pompe à perfusion pour réguler le flux de la solution de chlorure de sodium via l'aiguille courte dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA. La solution de chlorure de sodium, qui arrive dans le flacon par l'aiguille courte, transporte la solution de Lutathera/Lutathera CA du flacon vers le patient par le cathéter intraveineux relié à l'aiguille longue sur une durée totale de 30 ± 10 minutes avec une vitesse de perfusion maximum de 400 ml/h. La perfusion doit commencer avec une vitesse de perfusion plus faible, < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes, la vitesse de perfusion étant ensuite augmentée en fonction de l'état de la veine du patient. La pression dans le flacon doit être maintenue constante tout au long de la perfusion.
4.Pendant la perfusion, s'assurer que le niveau de la solution dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA reste constant. Il convient pour cela de procéder à un contrôle visuel direct à plusieurs reprises lorsqu'un récipient blindé transparent est utilisé, ou de manipuler le flacon avec une pince en cas d'utilisation d'un récipient de transport en plomb.
5.L'écoulement de Lutathera/Lutathera CA du flacon vers le patient doit être surveillé pendant toute la durée de la perfusion.
6.La perfusion doit être arrêtée (déconnecter le flacon de la tubulure avec l'aiguille longue et clamper la conduite de solution saline) dès que la radioactivité reste stable pendant au moins cinq minutes.
7.À la suite de la perfusion, fournir au patient par voie intraveineuse 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux.
Indications pour la perfusion réalisée à l'aide d'une pompe péristaltique
1.Introduire une aiguille 20G longue de 2,5 cm et avec filtre (aiguille d'aération courte) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA. Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Lutathera/Lutathera CA contenue dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient ni à la pompe péristaltique.
2.Introduire une aiguille 18G longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera/Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue touche le fond du flacon de Lutathera/Lutathera CA et y soit fixée pendant toute la durée de la perfusion. Raccorder l'aiguille longue par une tubulure appropriée à un robinet à trois voies et une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
3.Relier la sortie du robinet à trois voies à la tubulure qui est raccordée à l'entrée de la pompe péristaltique. Suivre pour cela les instructions du fabricant de la pompe.
4.Préremplir la tubulure en ouvrant le robinet à trois voies et en pompant la solution de Lutathera/Lutathera CA dans la tubulure jusqu'à ce qu'elle atteigne la sortie de la vanne.
5.Préremplir le cathéter intraveineux qui est raccordé au patient en ouvrant le robinet à trois voies pour que la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% puisse s'écouler. La solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% est pompée jusqu'à ce qu'elle atteigne l'extrémité du cathéter.
6.Raccorder le cathéter intraveineux prérempli au patient et régler le robinet à trois voies de sorte que la solution de Lutathera/Lutathera CA se trouve connectée à la pompe péristaltique.
7.Administrer en perfusion le volume approprié de la solution de Lutathera/Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
8.Une fois que la radioactivité de Lutathera/Lutathera CA souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe péristaltique, puis modifier la position du robinet à trois voies de sorte que la pompe péristaltique soit reliée à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe péristaltique et administrer au patient un rinçage intraveineux avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% via le cathéter veineux.
Indications pour la perfusion avec le pousse-seringue
1.Prélever le volume approprié de solution de Lutathera/Lutathera CA pour administrer la radioactivité souhaitée en utilisant une seringue jetable avec protection et une aiguille jetable 18G stérile, longue de 9 cm (aiguille longue). Pour faciliter le prélèvement de la solution, une aiguille 20G longue de 2,5 cm avec filtre (aiguille d'aération courte) peut être utilisée afin de réduire la résistance du flacon sous pression. Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Lutathera/Lutathera CA contenue dans le flacon.
2.Introduire la seringue dans la pompe blindée et placer un robinet à trois voies entre la seringue et un cathéter intraveineux qui est rempli de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et qui est utilisé pour l'administration de Lutathera/Lutathera CA au patient.
3.Administrer en perfusion le volume approprié de solution de Lutathera/Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.
4.Une fois que la radioactivité de Lutathera/Lutathera CA souhaitée a été délivrée, arrêter le pousse-seringue puis modifier la position du robinet à trois voies de façon à rincer la seringue avec 25 ml de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer le pousse-seringue.
5.Une fois le rinçage de la seringue terminé, effectuer un rinçage du cathéter du patient avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
Figure 2: Aperçu des méthodes d'administration

EXPOSITION AUX RAYONNEMENTS
Les analyses dosimétriques effectuées lors des études cliniques avec Lutathera/Lutathera CA ont conduit aux conclusions suivantes:
·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera CA de 29 600 MBq (4 administrations de 7400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.
·Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée d'une solution appropriée d'acides aminés est effectuée.
Globalement, les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II concordent et indiquent que le schéma posologique de Lutathera/Lutathera CA (4 administrations de 7400 MBq) est sans danger.
Tableau 5: Estimation de dose absorbée de lutécium (177Lu) oxodotréotide issue de l'étude NETTER-1 de phase III (Olinda-Output)

*n = 18 (deux patients ont été exclus car la dose absorbée par le foie était erronée en raison de l'absorption par des métastases hépatiques)
**n = 11 (patients de sexe masculin uniquement)
***n = 9 (patients de sexe féminin uniquement)
La dose de radiation des organes spécifiques, lesquels ne sont pas nécessairement des organes cibles de la thérapie, peut être influencée de manière significative par les changements physiopathologiques induits par la maladie. Ceci doit être pris en compte lors de l'utilisation de ces informations.