Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Chez les rats et les singes, les études de toxicité par voie sous-cutanée les plus longues ont duré respectivement 3 mois et 9 mois. Chez les rats recevant des doses hebdomadaires de 0,3, 3 et 30 mg/kg pendant 3 mois, les effets indésirables observés étaient une dégénérescence du canal déférent/testiculaire, une congestion/nécrose de la glande surrénale ainsi qu'une glomérulonéphrite membranoproliférative et une néphrite tubulo-interstitielle au niveau des reins. Les modifications surrénales et rénales étaient partiellement réversibles après une période de récupération d'un mois. Chez des singes recevant des doses de 1, 2,6 et 10 mg/kg une fois toutes les 4 semaines et de 10 mg/kg une fois toutes les 2 semaines, les effets toxiques comprenaient une glomérulonéphrite et une néphrite tubulo-interstitielle au niveau des reins. Les modifications rénales chez les singes étaient partiellement réversibles après une période de récupération de 3 mois. Chez les singes, des infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde sont apparus en cas d'exposition clinique. À la dose sans effet nocif observé (NOAEL) chez les rats et les singes, les expositions au sotatercept étaient ≤2 fois l'exposition clinique à la dose humaine maximale recommandée (MRHD).
Génotoxicité et carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été réalisée sur le sotatercept.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez des rates, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée une fois par semaine à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg, en commençant 2 semaines avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la gestation. Aux doses ≥15 mg/kg (exposition ≥9 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée), les taux de gestation étaient diminués et des augmentations des pertes pré-implantatoires et post-implantatoires, ainsi que des réductions de la taille des portées vivantes, ont été observées. L'augmentation de la durée du cycle a été observée à la dose de 50 mg/kg uniquement (21 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée).
Dans une étude de fertilité chez les rats, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée une fois par semaine à des doses de 0,3, 3 et 30 mg/kg pendant 13 semaines (en commençant 10 semaines avant l'accouplement). Un sous-groupe d'animaux a été examiné après une période de récupération de 13 semaines. À une dose ≥0,3 mg/kg (0,5 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée), des modifications histologiques irréversibles ont été observées au niveau des canaux déférents, des testicules et des épididymes. Une diminution réversible de la fertilité a été observée à la dose de 30 mg/kg (20 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée).
Dans les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée à des animaux gravides pendant la période d'organogenèse. Le sotatercept a été administré à des rates aux jours 6 et 13 de la gestation à des doses de 5, 15 ou 50 mg/kg et à des lapines aux jours 7 et 14 de la gestation à des doses de 0,5, 1,5 ou 5 mg/kg. Les effets observés chez les deux espèces ont été notamment des réductions des nombres de fœtus vivants et des poids corporels des fœtus, des retards d'ossification et des augmentations des résorptions et des pertes post-implantatoires. Chez les rates et les lapines, ces effets ont été observés à des expositions (sur la base de l'aire sous la courbe [AUC]) d'environ 4 fois et 0,6 fois la MRHD respectivement. Chez les rates uniquement, des variations squelettiques (augmentation du nombre de côtes surnuméraires et modifications du nombre de vertèbres thoraciques ou lombaires) sont survenues à une exposition 15 fois supérieure à l'exposition humaine à la MRHD.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez les rates, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée à des doses de 1,5 et 5 mg/kg aux jours 6 et 13 de la gestation ou à des doses de 1,5, 5 ou 10 mg/kg pendant l'allaitement aux jours 1, 8 et 15. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les petits de la première génération (F1) dont les mères étaient traitées par le sotatercept pendant la gestation à des expositions estimées jusqu'à 2 fois la MRHD. Chez les petits F1 dont les mères étaient traitées pendant l'allaitement, les diminutions du poids des petits étaient corrélées à des retards de maturation sexuelle à des expositions estimées (sur la base de l'AUC) à ≥2 fois la MRHD.