Propriétés/Effets

Code ATC
Non encore attribué.
Mécanisme d'action
L'inavolisib est un inhibiteur de l'isoforme alpha de la sous-unité catalytique de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase (PI3K) (p110α; codée par le gène PIK3CA). Par ailleurs, l'inavolisib favorise la dégradation de la p110α mutée (Mutations-Degrader). La voie de signalisation PI3K est fréquemment dérégulée dans le cancer du sein RH-positif, souvent en raison de mutations activatrices du gène PIK3CA. Grâce à son double mécanisme d'action, l'inavolisib inhibe l'activité des protéines cibles de la voie de signalisation PI3K situées en aval, incluant l'AKT, ce qui entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les lignées cellulaires du cancer du sein présentant une mutation du gène PIK3CA. Dans des modèles de xénogreffes de cancer du sein avec mutation du gène PIK3CA, l'inavolisib a réduit la croissance tumorale, un effet renforcé en association avec un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib) et un traitement endocrinien.
Efficacité clinique
Cancer du sein localement avancé ou métastatique
INAVO120
L'efficacité d'Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec mutation du gène PIK3CA, RH-positif et HER2 négatif, dont la maladie a progressé pendant un traitement endocrinien adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci et qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique. Ont été exclus de l'étude les patients dont la glycémie à jeun était ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et l'HbA1c ≥6,0% (≥42 mmol/mol) ainsi que les patients sous corticothérapie au long cours par ≥10 mg de prednisone par jour ou par une dose équivalente d'autres corticostéroïdes anti-inflammatoires ou sous immunosuppresseurs pour une maladie chronique. De plus, les patients présentant un diabète sucré de type 1 ou un diabète sucré de type 2, nécessitant un traitement systémique continu au début du traitement à l'étude ont également été exclus de la participation à l'étude.
Les patients atteints du VIH et les patients présentant une maladie pulmonaire active symptomatique, y compris une pneumopathie inflammatoire, ainsi que les patients ayant des antécédents de maladie leptoméningée ou de méningite carcinomateuse ont été exclus de la participation à l'étude.
Le statut mutationnel du gène PIK3CA a été déterminé de manière prospective en testant l'ADN tumoral circulant (ctDNA) dans le plasma au moyen d'un test de séquençage de nouvelle génération (NGS, Next-Generation-Sequencing) effectué dans un laboratoire central ou dans des laboratoires locaux à l'aide de différents tests validés, basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR, Polymerase Chain Reaction) ou le NGS dans le tissu tumoral ou le plasma. 92,6% des patients ont été inclus via des tests de ctDNA (dont 94,4% ont été testés par des tests de ctDNA centraux et 5,6% par des tests de ctDNA locaux). Les tests de ctDNA centraux ont été effectués chez tous les patients en utilisant le FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine), à l'exception du collectif de patients chinois. 7,4% des patients ont été inclus via des tests tissulaires locaux.
Soixante-deux altérations de variants courts dans 13 codons du gène PIK3CA, avec la preuve préclinique et/ou clinique de leur potentiel oncogène et/ou de leur valeur prédictive pour la réponse, étaient éligibles pour l'inclusion dans INAVO120, dont H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
Au total, 325 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit 9 mg d'Itovebi (n = 161) soit un placebo (n = 164) par voie orale une fois par jour en association avec le palbociclib et le fulvestrant jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. En outre, les femmes pré/périménopausées et les hommes ont reçu un agoniste de la LHRH pendant toute la durée du traitement. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence d'une maladie viscérale (oui ou non), de la résistance endocrinienne (primaire ou secondaire) et de la région géographique (Amérique du Nord/Europe occidentale, Asie, autres).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (intervalle: 27 à 79 ans); 98,2% de femmes, dont 38,2% en pré/périménopause; 58,8% de Blancs, 38,2% d'Asiatiques, 2,5% inconnus, 0,6% de Noirs ou Afro-américains; 6,2% de patients d'origine hispanique ou latino-américaine; statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (63,4%) ou 1 (36,3%); résistance endocrinienne secondaire de 64,3%. Le tamoxifène (56,9%) et les inhibiteurs de l'aromatase (50,2%) étaient les traitements endocriniens adjuvants les plus fréquemment utilisés; 82,8% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Trois patients (0,9%) avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6. 0,9% des patients présentaient un cancer du sein localement avancé lors de l'inclusion dans l'étude. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude.
L'indicateur principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur (INV) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides) version 1.1. Les indicateurs secondaires de l'efficacité comprenaient la survie globale (OS) comme principal critère d'évaluation secondaire.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5, la figure 1 et la figure 2.
En raison de la taille limitée de l'échantillon, l'efficacité n'a pas pu être démontrée chez les patients ayant préalablement reçu un inhibiteur de CDK4/6.
Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique dans l'étude INAVO120 (date de clôture du recueil des données: 29 septembre 2023)

Les données sur la survie globale (Overall Survival, OS) ne sont pas encore concluantes. Au CCOD du 29 septembre 2023, le nombre d'événements était le suivant:
·42 événements OS dans le bras de traitement.
·55 événements OS dans le bras témoin.