Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'inavolisib a été étudiée chez des patients atteints d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique avec une mutation du gène PIK3CA, dont le cancer du sein, dans le cadre d'un schéma posologique oral de 6 mg à 12 mg par jour et chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 9 mg.
L'inavolisib a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dans une fourchette posologique allant de 6 à 12 mg.
La corrélation dose-effet n'a pas été observée en ce qui concerne l'efficacité de l'inavolisib. Des relations dose-effet ont été observées pour l'hyperglycémie (grade ≥2 selon les CTCAE) à des doses allant de 3 mg à 12 mg (0,3 à 1,3 fois la dose recommandée) et pour l'anémie (grade ≥2 selon les CTCAE) à la dose recommandée de 9 mg.
Absorption
Le temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été atteint après un délai médian de 3 heures (intervalle: 0,5 à 4 heures) à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose de 9 mg d'inavolisib une fois par jour à jeun.
Lors de la prise de 9 mg une fois par jour, la moyenne géométrique du taux d'accumulation était de 2,04.
La biodisponibilité absolue de l'inavolisib était de 76%.
Aucun effet cliniquement significatif de l'alimentation sur l'exposition à l'inavolisib n'a été constaté. Le rapport des moyennes géométriques (GMR, geometric mean ratio) (IC à 90%) pour l'AUC0-24 après un repas par rapport à l'état à jeun était de 0,895 (0,737 – 1,09) après une dose unique et de 0,876 (0,701 – 1,09) à l'état d'équilibre. Le GMR (IC à 90%) pour la Cmax après un repas par rapport à l'état à jeun était de 0,925 (0,748 – 1,14) après une dose unique et de 0,910 (0,712 – 1,16) à l'état d'équilibre.
Distribution
La liaison de l'inavolisib aux protéines plasmatiques variait de 27% à 75% (souris, 75%; rat, 40%; lapin, 47%; chien, 31%; singe, 27%; et être humain, 37%) et ne semblait pas dépendre de la concentration dans l'intervalle de concentrations testées (0,1-10 μM). Chez l'humain, le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre après administration orale est de 155 l et le rapport sang/plasma est d'environ 0,794.
Métabolisme
In vitro, un métabolisme minimal de l'inavolisib a été observé lors d'incubations avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et d'humain.
Après la prise d'une dose unique radiomarquée de 9 mg d'inavolisib par des volontaires sains, la substance mère était le principal composé actif dans le plasma et l'urine. Les métabolites présents dans les excrétions représentaient au total 42% de la dose (35% dans les fèces et 7% dans l'urine). La principale voie métabolique était l'hydrolyse.
Élimination
Après la prise d'une dose unique radiomarquée de 9 mg d'inavolisib par des volontaires sains, 48,5% de la dose ingérée ont été retrouvés dans l'urine (40,4% inchangés) et 48% dans les fèces (10,8% inchangés).
Dans les études cliniques, la moyenne géométrique de l'estimation individuelle de la demi-vie d'élimination de l'inavolisib après une dose unique de 9 mg était de 16,4 heures. La clairance totale estimée de l'inavolisib est de 8,83 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients pédiatriques.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'inavolisib entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont suggéré qu'un trouble léger de la fonction rénale ne constitue pas une covariable significative lors d'une exposition à Itovebi. La pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (ClCr de 60 à < 90 ml/min) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique de l'inavolisib a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée (N = 7), correspondant à une ClCr comprise entre 30 et 59 ml/min, ainsi que chez 7 sujets témoins dont la fonction rénale était normale. Après administration par voie orale d'une dose unique de 9 mg d'inavolisib, l'AUC et la Cmax de l'inavolisib ont été augmentées de 64% et de 11% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, par rapport à des sujets témoins sains.
Les effets d'un trouble sévère de la fonction rénale sur la pharmacocinétique d'Itovebi n'ont pas été démontrés.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont suggéré qu'un trouble léger de la fonction hépatique n'est pas une covariable significative lors d'une exposition à Itovebi. La pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN à ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Les effets de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique d'Itovebi n'ont pas été étudiés.