Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais qui sont survenus chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires à ceux utilisés dans la pratique clinique et qui pourraient être pertinents pour l'utilisation clinique, comprenaient l'inflammation chez le chien et la dégénérescence du cristallin chez le rat. L'inflammation, compatible avec les effets pharmacologiques attendus de l'inhibition de la PI3K, était généralement dose-dépendante et réversible et était considérée comme pouvant être surveillée et/ou gérée cliniquement. La dégénérescence des fibres du cristallin observée chez certains rats (à ≥3,6 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg) a été jugée irréversible.
Génotoxicité
L'inavolisib n'était pas mutagène dans le test bactérien de mutagenèse.
L'inavolisib a montré une clastogénicité in vitro; toutefois, dans les études du micronoyau et de la comète menées chez le rat, aucun signe de génotoxicité in vivo (clastogénicité, aneugénicité ou lésions d'ADN) induite par l'inavolisib n'a été observé à des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT), correspondant à 16,1 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'inavolisib.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de fertilité spécifique n'a été réalisée avec l'inavolisib.
Chez les rats mâles, une atrophie dose-dépendante de la prostate et de la glande séminale ainsi qu'une diminution du poids des organes sans corrélation microscopique ont été observées dans les épididymes et les testicules (à ≥0,4 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg). Dans l'étude de toxicité de 1 mois menée chez le chien, des épaississements focaux du contenu des tubes séminifères et des spermatides polynucléées ont été observés dans les testicules, ainsi qu'une dégénérescence/nécrose épithéliale dans les épididymes (à ≥2 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg). Cependant, l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le chien à des expositions similaires n'a pas révélé de particularités microscopiques dans les testicules ou les épididymes associées à l'inavolisib, ni d'effets sur la concentration, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
Chez les rats femelles, une atrophie minimale à légère et réversible de l'utérus et du vagin ainsi qu'une réduction de la taille des follicules ovariens ont été observées dans l'étude de toxicité de 4 semaines (à ≥1,1 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg). Les résultats de l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le rat suggèrent une interruption/modification du cycle œstral (à ≥1,5 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg). Les effets potentiels sur le cycle de reproduction féminin devraient être réversibles dans un cadre clinique.
Dans une étude sur des rats Sprague-Dawley, des effets dose-dépendants de l'inavolisib sur le développement embryo-fœtal (à ≥0,8 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg) ont été observés, p.ex. une diminution du poids corporel du fœtus et du poids du placenta, des pertes post-implantation, une diminution de la viabilité fœtale et une tératogénicité (malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques). La valeur NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose sans effet toxique observable) était de 0,24 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg.