Composition

Principes actifs
Téprotumumab.
Le téprotumumab est un anticorps monoclonal IgG1 purement humain, produit à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Excipients
L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, polysorbate 20 (E 432), tréhalose dihydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

TEPEZZA est indiqué dans le traitement des adultes atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne active modérée à sévère (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

TEPEZZA doit être administré sous surveillance médicale par un professionnel de santé ayant accès à des mesures médicales d'urgence adaptées pour traiter les réactions liées à la perfusion.
Posologie
La dose de TEPEZZA est déterminée en fonction du poids corporel effectif du patient. La dose recommandée de TEPEZZA est de 10 mg/kg de poids corporel pour la dose initiale. Par la suite, 20 mg/kg de poids corporel sont administrés pour 7 doses supplémentaires, une fois toutes les trois semaines en perfusion intraveineuse.
Pour les 2 premières perfusions, administrer la solution diluée sous la forme d'une perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 90 minutes. Si ces perfusions sont bien tolérées, les perfusions 3 à 8 peuvent être administrées toutes les trois semaines sur 60 minutes. Les données disponibles semblent indiquer qu'une réponse clinique est normalement obtenue en l'espace de 8 doses de traitement. Chez les patients présentant une réponse insuffisante au cours du premier cycle de traitement de 8 doses, un autre cycle de traitement de 8 doses peut être envisagé. Aucune étude n'a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de TEPEZZA au cours de ce deuxième cycle de traitement.
Prémédication recommandée
En cas de survenue immédiate de réactions d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion au cours des 2 premières perfusions de TEPEZZA, une prémédication avec un antihistaminique, un antipyrétique, un corticostéroïde et/ou un débit de perfusion plus lent sont recommandés lors de l'administration de toutes les perfusions suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Après utilisation de TEPEZZA chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de TEPEZZA n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique modérée à sévère sur la pharmacocinétique de TEPEZZA n'est pas connu. Toutefois, après utilisation de TEPEZZA chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, il n'a été observé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de TEPEZZA (voir «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de TEPEZZA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'emploi
·TEPEZZA doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un pousse-seringue.
·Avant la perfusion:
·TEPEZZA doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables.
·Avant la perfusion, la solution reconstituée de TEPEZZA doit encore être diluée avec une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %).
·TEPEZZA ne doit pas être perfusé avec d'autres médicaments dans la même tubulure de perfusion.
·TEPEZZA ne doit pas être administré sous forme de perfusion sous pression ou d'injection en bolus.
·La solution diluée est administrée par voie intraveineuse sur une durée d'au moins 90 minutes lors des 2 premières perfusions. Si celles-ci sont bien tolérées, la durée minimale peut être réduite à 60 minutes pour les perfusions suivantes.
·Si elles ne sont pas bien tolérées, la durée minimale de 90 minutes doit être maintenue pour les perfusions suivantes et le débit de perfusion doit être réduit. De plus, une prémédication est recommandée pour les perfusions suivantes.
Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Réactions liées à la perfusion
TEPEZZA peut entraîner des réactions à la perfusion. Des réactions à la perfusion ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par TEPEZZA (voir «Effets indésirables»). Il convient de recommander aux patients de s'adresser à un professionnel de santé en cas d'apparition de signes et de symptômes de réactions liées à la perfusion. Ils incluent, entre autres, une augmentation transitoire de la pression artérielle, une sensation de chaleur, une tachycardie, une dyspnée, des céphalées et des douleurs musculaires. Une surveillance étroite des patients doit être assurée pendant la perfusion et au cours des 90 minutes qui suivent la fin de celle-ci. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, il convient d'interrompre ou d'arrêter la perfusion de TEPEZZA et d'instaurer un traitement médical adapté. Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, il convient d'envisager une prémédication avec un antihistaminique, un antipyrétique ou un corticostéroïde et/ou un débit de perfusion plus lent pour toutes les perfusions suivantes. Chez les patients présentant une réaction anaphylactique, le traitement par TEPEZZA doit être immédiatement et définitivement arrêté.
Hyperglycémie
Chez les patients traités par TEPEZZA, une hyperglycémie ou une augmentation du taux de glucose sanguin peuvent survenir. Dans les études cliniques en double aveugle portant sur l'ophtalmopathie thyroïdienne, une hyperglycémie est survenue chez 10 % des patients (deux tiers de ces patients présentaient un diabète préexistant ou une intolérance au glucose préexistante). Si nécessaire, les évènements hyperglycémiques doivent être traités à l'aide de médicaments pour le contrôle de la glycémie.
Avant la perfusion, une augmentation du taux de glucose sanguin et des symptômes d'hyperglycémie doivent être recherchés, et la surveillance doit se poursuivre pendant le traitement par TEPEZZA. Chez les patients présentant une hyperglycémie ou un diabète préexistant, il convient de s'assurer, avant et pendant le traitement par TEPEZZA, d'un contrôle glycémique adéquat (voir «Effets indésirables»).
Troubles auditifs
TEPEZZA peut entraîner des troubles auditifs sévères, notamment une perte auditive, qui peuvent être permanents dans certains cas. Dans les études cliniques portant sur TEPEZZA, des évènements associés à des troubles auditifs ont été observés, incluant une perte auditive (rapportés comme une surdité, notamment une surdité neurosensorielle, un dysfonctionnement de la trompe d'Eustache, une béance tubaire, une hyperacousie, une hypoacousie, une autophonie et des acouphènes ainsi qu'une affection du tympan, voir «Effets indésirables»).
L'audition des patients doit être évaluée avant, pendant et après le traitement par TEPEZZA. Chez les patients présentant des troubles auditifs préexistants, une aggravation des symptômes de ces troubles ne peut être exclue pendant ou après le traitement par TEPEZZA. Le rapport bénéfice-risque du traitement doit être évalué chez ces patients.
Le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement doit être évalué chez les patients ayant subi des troubles auditifs de haut grade pendant le traitement par TEPEZZA. Recommander aux patients d'arrêter de fumer pendant le traitement par TEPEZZA et d'éviter les bruits intenses de haut grade. En outre, la pression artérielle et la glycémie doivent être contrôlées de manière adaptée avant et pendant le traitement par TEPEZZA.
Recommander aux patients de signaler immédiatement à un professionnel de santé tout symptôme en lien avec une modification de l'audition.
Aggravation d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)
TEPEZZA peut entraîner l'aggravation d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Les poussées sont à surveiller chez les patients atteints de MICI. En cas de suspicion d'aggravation de la MICI, l'arrêt de TEPEZZA doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
TEPEZZA étant éliminé de la circulation par catabolisme protéolytique, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthode associée à un taux de grossesses inférieur à 1 %) avant le début du traitement, pendant le traitement, et pendant 6 mois après la dernière utilisation de TEPEZZA.
Grossesse
On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation du téprotumumab chez la femme enceinte. Aucune étude sur le développement humain ni sur la reproduction n'a été menée avec le téprotumumab.
Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
En raison du mécanisme d'action inhibant l'IGF-1R et d'après la toxicité pour la reproduction observée chez l'animal, l'utilisation de TEPEZZA pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales ainsi qu'un retard de croissance fœtale et des anomalies du développement (voir «Données précliniques»). Par conséquent, TEPEZZA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Si une patiente débute une grossesse pendant l'utilisation de TEPEZZA, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le téprotumumab passe dans le lait maternel. Le téprotumumab conduit à une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Par précaution, TEPEZZA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les effets de TEPEZZA chez l'être humain ne sont pas connus. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

TEPEZZA peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car une fatigue et des céphalées ont été rapportées pendant l'utilisation de TEPEZZA (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques étaient les suivants: contractures musculaires, diarrhée, troubles auditifs, alopécie, hyperglycémie, fatigue, nausée, céphalée, sécheresse cutanée, dysgueusie, COVID-19, gêne de l'oreille et affection unguéale.
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, réaction liée à la perfusion.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables dans les études cliniques repose sur les fréquences des effets indésirables toutes causes confondues, si bien qu'une partie des effets indésirables peut avoir des causes autres que le médicament, telles que la pathologie, d'autres médicaments ou des causes aucunement liées.
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et issus de rapports spontanés sont énumérés ci-dessous dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence. La fréquence des effets indésirables repose sur 4 études contrôlées contre placebo menées auprès de 285 patients. La durée médiane d'exposition des patients au téprotumumab était de 148 jours.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Effets indésirables

1 Les troubles auditifs incluent la perte auditive (surdité, notamment surdité neurosensorielle, dysfonctionnement de la trompe d'Eustache, béance tubaire, hyperacousie, hypoacousie, autophonie, acouphènes et affection du tympan).
2 Les troubles menstruels incluent l'aménorrhée, l'hypoménorrhée, la dysménorrhée, les menstruations irrégulières et le saignement menstruel abondant.
3 Observé lors de l'utilisation post-commercialisation – fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des donnes disponibles.
Description d'effets indésirables spécifiques
Réactions liées à la perfusion
Les réactions liées à la perfusion étaient normalement d'intensité légère ou modérée et pouvaient être, si nécessaire, traitées avec succès à l'aide d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Dans les études portant sur l'ophtalmopathie thyroïdienne, aucune réaction liée à la perfusion du type réaction anaphylactique n'a été signalée. Pour les mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)
Dans l'étude 1, deux participants traités par téprotumumab et présentant des antécédents de MICI ont rapporté des évènements indésirables survenant sous traitement (EIST) graves qui ont conduit à l'arrêt du traitement par la préparation à l'étude. Dans les études portant sur l'ophtalmopathie thyroïdienne, aucun évènement de type MICI nouvellement apparue n'a été observé, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Hyperglycémie
Dans les études cliniques, l'hyperglycémie (5,3 %) et les évènements associés à l'hyperglycémie, y compris l'augmentation du glucose sanguin (3,3 %), le diabète sucré (2,6 %), la tolérance limitée au glucose (1,3 %) et l'augmentation de l'hémoglobine glyquée (2,0 %) étaient de nature légère ou modérée et ont été traités si nécessaire avec des médicaments utilisés pour le contrôle glycémique. Dans les études cliniques, un évènement d'acidocétose diabétique (0,7 %) a été signalé chez un patient ayant reçu une seule dose de téprotumumab. Après la mise sur le marché, des cas d'état hyperglycémique hyperosmolaire ont été signalés. Tous les évènements de diabète sucré, d'acidocétose diabétique et d'état hyperglycémique hyperosmolaire sont survenus chez des patients présentant un diabète et un prédiabète préexistants et d'autres maladies associées. Chez les participants présentant un diabète ou un prédiabète à l'inclusion, des excursions hyperglycémiques accrues peuvent être constatées, car les récepteurs de l'insuline et de l'IGF-1 sont des homologues et ont des voies de signalisation en aval identiques.
Des recommandations concernant la prise en charge de l'hyperglycémie figurent dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Troubles auditifs
Dans les études cliniques, des troubles auditifs sont survenus chez 21 participants (13,8 %) du groupe téprotumumab et chez 3 participants (2,3 %) du groupe placebo. Les troubles auditifs incluent la perte auditive [hypoacousie (5,3 %), acouphènes (3,3 %), surdité (1,3 %), hypoacousie neurosensorielle (1,3 %), surdité unilatérale (0,7 %), dysfonctionnement de la trompe d'Eustache (1,3 %), béance tubaire (1,3 %), autophonie (1,3 %), hyperacousie (0,7 %) et affection du tympan (0,7 %)]. Un évènement d'hypoacousie neurosensorielle ayant entraîné l'arrêt du téprotumumab a été signalé chez un patient (0,7 %) présentant un trouble auditif préexistant. En outre, un évènement grave de surdité de transmission ayant également entraîné l'arrêt du téprotumumab a été signalé chez un patient (0,7 %) présentant un trouble auditif préexistant. Dix participants sur 21 dans le groupe téprotumumab ont rapporté une disparition de leurs troubles auditifs; la durée moyenne des évènements était de 108,6 jours (plage 1 à 204, médiane 141 jours).
Chez les participants traités par téprotumumab, le délai moyen d'apparition des premiers troubles auditifs après la première dose était de 77,9 jours (plage: 3 à 153 jours). Le nombre moyen de perfusions de téprotumumab administrées avant la survenue de l'évènement était de 4,2. Pour le traitement médical des troubles auditifs, voir «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée, pour un test donné, par différents facteurs. Parmi ceux-ci, on retrouve la méthode de test, la manipulation de l'échantillon, le moment de prélèvement de l'échantillon, les traitements médicamenteux concomitants et les pathologies sous-jacentes.
Dans des études randomisées et contrôlées contre placebo (OPTIC et OPTIC-J) portant sur le téprotumumab chez des patients atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne active, 3,0 % des patients (2 sur 67) ayant reçu un traitement par téprotumumab ont présenté des taux détectables d'anticorps anti-médicament (AAM) avec des titres faibles dans le cadre des visites post-inclusion. Il n'y avait pas d'effets manifestes des AAM sur l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à un surdosage de téprotumumab. Le traitement consiste en l'arrêt du médicament et l'instauration d'un traitement de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AG13
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du téprotumumab chez les patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne n'a pas été totalement caractérisé. Le téprotumumab se lie au récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1R) et bloque son activité et la transmission de son signal.
Efficacité clinique
L'étude TED01RV était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne aiguë. Les patients ont reçu 8 perfusions intraveineuses au total, administrées toutes les 3 semaines (10 mg/kg pour la première perfusion et 20 mg/kg pour les 7 perfusions restantes). Chez les patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne active, la durée médiane depuis le diagnostic d'ophtalmopathie thyroïdienne était de 5,76 mois, l'exophtalmie moyenne pour l'œil à l'étude était de 23 mm et le score d'activité clinique médian (CAS, Clinical Activity Score) à l'inclusion pour l'œil à l'étude était de 5.
Au total, 43 patients ont été randomisés dans le bras TEPEZZA et 45 dans le bras placebo. L'âge médian était de 52,9 ans (plage 20,4 à 77,0); 73,6 % des participants étaient de sexe féminin et 66,7 % étaient non-fumeurs. 86,2 % étaient blancs, 9,2 % étaient noirs, 9,2 % étaient asiatiques et 1,1 % étaient natifs d'Hawaï ou d'autres îles du Pacifique.
Le critère d'évaluation principal de l'étude TED01RV de phase II était le taux de réponse globale, défini comme la proportion (en pourcentage) de participants présentant une réduction du score CAS ≥2 points et une réduction de l'exophtalmie sur l'œil à l'étude ≥2 mm par rapport à l'inclusion, en l'absence de détérioration correspondante en semaine 24 (augmentation du score CAS ≥2 points ou augmentation de l'exophtalmie dans l'œil adelphe).
Les résultats d'efficacité de l'étude TED01RV sont résumés dans le Tableau 2.
Tableau 2. Vue d'ensemble des paramètres d'efficacité de l'étude TED01RV en semaine 24 (population en ITT)

CAS = score d'activité clinique; IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (Intent-to-treat); MC = moindres carrés
Remarque: les résultats présentés se rapportent à l'œil à l'étude pour le taux de réponse globale et la variation de l'exophtalmie par rapport à l'inclusion.
a La valeur p a été obtenue en utilisant un modèle de régression logistique incluant le traitement et le statut tabagique comme covariables. L'odds ratio du téprotumumab par rapport au placebo était de 8,86 (IC à 95 % [3,29; 23,83]).
b Pour les critères d'évaluation secondaires, les résultats d'analyse ont été obtenus à l'aide d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec une matrice de covariance non structurée utilisant comme effets fixes le traitement, le statut tabagique, la valeur initiale, la visite, l'interaction traitement par visite et l'interaction visite par valeur initiale. Pour les patients n'ayant pas d'examen après l'inclusion, une variation nulle par rapport à la valeur initiale a été imputée à la première visite après l'inclusion.
Après 48 semaines sans traitement, 14 répondeurs en matière d'exophtalmie sur 29 (48,3 %) dans le groupe téprotumumab ont conservé leur statut de répondeur, tandis que 11 sur 29 (37,9 %) ont présenté une rechute. La rechute était définie comme une augmentation de l'exophtalmie ≥2 mm par rapport à la semaine 24 dans l'œil à l'étude.
L'étude OPTIC était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne aiguë. Les patients ont reçu 8 perfusions intraveineuses au total, administrées toutes les 3 semaines (10 mg/kg pour la première perfusion et 20 mg/kg pour les 7 perfusions restantes). Chez les patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne active, la durée médiane depuis le diagnostic d'ophtalmopathie thyroïdienne était de 6,78 mois, l'exophtalmie médiane pour l'œil à l'étude était de 23 mm et le score d'activité clinique médian (CAS) à l'inclusion pour l'œil à l'étude était de 5,0.
Au total, 41 patients ont été randomisés dans le groupe TEPEZZA et 42 dans le groupe placebo. L'âge médian était de 52,0 ans (plage 20 à 79); 72,3 % des participants étaient de sexe féminin et 79,5 % étaient non-fumeurs. 86,7 % étaient blancs, 7,2 % étaient noirs, 3,6 % étaient asiatiques et 2,4 % étaient dans la catégorie autres.
Le critère d'évaluation principal de l'étude OPTIC de phase III était le taux de réponse pour l'exophtalmie à la semaine 24 (défini comme la proportion de patients [en pourcentage] obtenant une réduction ≥2 points de l'exophtalmie de l'œil à l'étude par rapport à l'inclusion, en l'absence de détérioration [augmentation ≥2 mm] de l'exophtalmie de l'œil adelphe).
Les résultats d'efficacité de l'étude OPTIC sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3. Vue d'ensemble des paramètres d'efficacité de l'étude OPTIC en semaine 24 (population en ITT)

CAS = score d'activité clinique; IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (Intent-to-treat); MC = moindres carrés
Remarque: les résultats présentés se rapportent à l'œil à l'étude pour le taux de réponse pour l'exophtalmie, le taux de réponse globale, le taux de réponse pour le CAS et le taux de réponse pour la diplopie.
Taux de réponse globale = le taux de réponse globale est défini comme l'obtention d'une réduction du CAS ≥2 points et d'une réduction de l'exophtalmie ≥2 mm par rapport à l'inclusion, en l'absence de détérioration correspondante du CAS ou de l'exophtalmie (augmentation ≥2 points/mm) de l'œil adelphe en semaine 24.
Taux de réponse pour le CAS = le taux de réponse pour le CAS est défini comme l'obtention d'une réduction du CAS de 0 ou 1 en semaine 24.
Taux de réponse pour la diplopie = le taux de réponse pour la diplopie est défini comme l'obtention d'une réduction de la diplopie ≥1 grade dans l'œil à l'étude, sans détérioration de l'œil adelphe d'au moins un grade en semaine 24.
a Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratifié selon le statut tabagique (fumeur vs. non-fumeur).
b Les résultats ont été obtenus à l'aide d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec une matrice de covariance non structurée incluant la valeur initiale, le statut tabagique, le groupe de traitement, la visite, l'interaction visite par traitement et l'interaction visite par valeur initiale. Pour tous les patients ne disposant d'aucune valeur postérieure à l'inclusion, une variation nulle par rapport à la valeur initiale a été imputée à la première visite après l'inclusion.
c Évalué uniquement pour les patients présentant une diplopie à l'inclusion.
Sur 34 répondeurs pour l'exophtalmie, 10 (29,4 %) ont présenté une rechute au cours des 48 semaines de suivi sans traitement. Sur les 21 répondeurs ayant un examen en semaine 48, 19 (90,5 %) avaient conservé leur statut de répondeur.
L'étude OPTIC-J était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée auprès de patients japonais (100 % asiatiques) atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne aiguë (27 patients ont été randomisés dans le bras TEPEZZA et 27 patients dans le bras placebo). TEPEZZA a permis d'obtenir des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes en ce qui concerne le critère d'évaluation principal de l'efficacité (taux de réponse pour l'exophtalmie à la semaine 24, la réponse étant définie comme une réduction de l'exophtalmie sur l'œil à l'étude de ≥2 mm par rapport à la valeur initiale sans aggravation de l'exophtalmie [augmentation de ≥2 mm] sur l'œil adelphe).

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du téprotumumab a été décrite à l'aide d'un modèle de population pour une pharmacocinétique bicompartimentale, qui repose sur les données de 10 sujets sains (dose unique de 1500 mg par voie i.v.) et de 176 patients atteints d'ophtalmopathie thyroïdienne (dose initiale de 10 mg/kg, suivie de 7 doses répétées de 20 mg/kg toutes les 3 semaines). Après le schéma posologique recommandé (dose initiale de 10 mg/kg, suivie de 7 doses répétées de 20 mg/kg toutes les 3 semaines), les valeurs estimées moyennes (± ET) pour l'ASCss, la concentration maximale Cmax, ss et la concentration minimale Cmin, ss du téprotumumab étaient respectivement de 139 (± 27) mg*h/ml, 675 (± 147) µg/ml et 159 (± 38) µg/ml. Le téprotumumab présentait une PK linéaire à la dose de 3 mg/kg et à la dose de 20 mg/kg.
Distribution
Après le schéma posologique recommandé du téprotumumab, la moyenne estimée (± écart-type) de la PK de population pour le volume de distribution total du téprotumumab était de 6,76 (± 1,17) l.
Métabolisme
Le métabolisme du téprotumumab n'a pas été totalement caractérisé. Il est néanmoins attendu que le métabolisme du téprotumumab se fasse par protéolyse.
Élimination
Après le schéma posologique recommandé du téprotumumab, la moyenne estimée (± écart-type) pour la clairance du téprotumumab sur la base d'estimations post-hoc de paramètres individuels de 176 participants atteints d'ophtalmopathie thyroïdienne était de 0,27 (± 0,07) l/jour, et de 22 (± 4) jours pour la demi-vie d'élimination.
Cinétique pour certains groupes de patients
Après administration de téprotumumab, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du téprotumumab en fonction de l'âge (18 à 80 ans), du sexe, de l'origine ethnique (blancs, asiatiques et noirs), du poids (43 à 169 kg), d'un trouble léger à modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 89 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), du taux de bilirubine (2,60 à 24,5 μmol/l), du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) (8 à 73 U/l) ou du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) (7 à 174 U/l). Après l'administration de TEPEZZA chez des patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique, il n'a été observé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de TEPEZZA.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Au cours des études précliniques, des effets indésirables ont uniquement été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain pour suggérer une significativité limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique.
Mutagénicité et carcinogénicité
Aucune étude évaluant le potentiel carcinogène et mutagène du téprotumumab n'a été menée.
Toxicité pour la reproduction
Dans des études répétées de toxicité de dose menées chez des macaques mâles ou femelles, aucune toxicité pour les organes reproducteurs et aucun résultat histopathologique n'ont été observés.
Dans une étude portant sur le développement embryofœtal, sept macaques gestantes ont reçu un niveau de dose de téprotumumab par voie intraveineuse de 75 mg/kg une fois par semaine, du jour de gestation 20 jusqu'à la fin de la gestation (soit 2,8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après la valeur de l'ASC). L'incidence des avortements était plus élevée dans le groupe traité par téprotumumab (2 fœtus sur 7, 28,6 %) que dans le groupe témoin (1/6, 16,7 %). Le téprotumumab a conduit à une baisse de la croissance fœtale pendant la gestation, à une diminution de la taille et du poids du fœtus en cas de césarienne, à une diminution de la taille et du poids du placenta ainsi qu'à une réduction du volume du liquide amniotique. Plusieurs anomalies externes et squelettiques ont été observées chez chaque fœtus exposé et incluaient entre autres: crâne difforme, yeux rapprochés, micrognathie, nez pointu et rétréci et anomalies de l'ossification des os du crâne, des sternèbres, des os du carpe, des os du tarse et des dents. La dose testée de téprotumumab, à savoir 75 mg/kg/semaine, était la dose la plus élevée n'ayant pas provoqué d'effets indésirables maternels identifiables en cas d'administration durable.
En raison du mécanisme d'action du téprotumumab, qui consiste en l'inhibition de la transmission du signal de l'IGF-1R, l'exposition au téprotumumab peut nuire au fœtus.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux énumérés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Il n'a pas été observé d'incompatibilités entre le téprotumumab et des poches et sets pour perfusion intraveineuse en polyéthylène (PE), polychlorure de vinyle (PVC), polyuréthane (PUR) ou polyoléfine (PO).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après reconstitution et dilution
Le produit ne contient pas de conservateur. La solution pour perfusion diluée doit être utilisée immédiatement.
La stabilité chimique et physique «in use» de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant ≤4 heures à température ambiante (20 - 25 °C) ou ≤48 heures de 2 à 8 °C.
La durée de stockage combinée de la solution reconstituée dans le flacon et de la solution diluée dans la poche de perfusion qui contient 0,9 % de chlorure de sodium pour préparations injectables, est au total de 4 heures à une température ambiante de 20 à 25 °C ou de 48 heures maximum de 2 à 8 °C et à l'abri de la lumière.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 -8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Si la solution diluée a été placée au réfrigérateur avant utilisation, la laisser atteindre la température ambiante avant la perfusion.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Pour les conditions de stockage après reconstitution et dilution, voir la rubrique «Stabilité après reconstitution et dilution».
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Afin de garantir la stérilité de la solution préparée, TEPEZZA ne doit être préparé que par un professionnel de santé dans des conditions aseptiques.
Après reconstitution, le téprotumumab est une solution presque incolore ou légèrement brune, limpide à opalescente et exempte de particules. Avant utilisation, la solution reconstituée doit être examinée à la recherche de particules ou d'une couleur anormale. En cas de présence de particules ou en cas de couleur anormale, la solution doit être éliminée. Voir la rubrique «Stabilité» pour des informations relatives à la stabilité après reconstitution.
Préparation du médicament avant utilisation
Étape 1: calculer la dose (en mg) et déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la posologie de 10 ou 20 mg/kg en fonction du poids du patient. Chaque flacon de TEPEZZA contient 500 mg de l'anticorps téprotumumab.
Étape 2: en utilisant une technique aseptique adaptée, reconstituer chaque flacon de TEPEZZA avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables. S'assurer que le jet de diluant ne soit pas dirigé directement sur la poudre lyophilisée qui forme un culot. Ne pas agiter, mais mélanger délicatement la solution en faisant tourner le flacon jusqu'à ce que la poudre lyophilisée se soit dissoute. Le volume total de la solution reconstituée est de 10,5 ml. Prélever 10,5 ml de solution reconstituée pour obtenir 500 mg. Après reconstitution, la concentration finale est de 47,6 mg/ml.
Étape 3: avant la perfusion, la solution reconstituée de TEPEZZA doit encore être diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %). Pour préparer la solution diluée, il convient d'utiliser une poche pour perfusion de 100 ml pour une dose inférieure à 1800 mg et une poche pour perfusion de 250 ml pour une dose supérieure ou égale à 1800 mg. Pour que le volume dans la poche pour perfusion reste constant, une seringue et une aiguille stériles doivent être utilisées pour retirer le volume calculé qui correspond à la quantité de solution reconstituée de TEPEZZA qui est ajoutée dans la poche. Éliminer le volume prélevé de solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %).
Étape 4: prélever le volume nécessaire en fonction du poids du patient (en kg) dans le(s) flacon(s) reconstitué(s) de TEPEZZA et le transférer dans une poche pour perfusion contenant de la solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %). Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas agiter. Si la solution diluée a été placée au réfrigérateur avant utilisation, la laisser atteindre la température ambiante avant la perfusion.
Manipuler avec précaution afin de garantir la stérilité de la solution préparée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

69795 (Swissmedic)

Présentation

Chaque boîte contient 1 flacon. [A]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2025
Numéro de version 160425