Composition

Principes actifs
Datopotamabum deruxtecanum est composé d'un anticorps (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant), qui est conjugué au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison.
Excipients
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein
DATROWAY est utilisé en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique, ayant reçu préalablement une hormonothérapie et au moins une chimiothérapie au stade non résécable ou métastatique et ayant présenté une progression lors de la dernière ligne de traitement (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

DATROWAY doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Sélection des patients pour le cancer du sein HER2 négatif métastatique
Pour recevoir un traitement du cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2 négatif, non résécable localement avancé ou métastatique, les patients doivent être sélectionnés sur la base d'un statut tumoral HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]) déterminé à l'aide d'un test validé.
Prémédication et traitements prophylactiques
Avant toute perfusion de DATROWAY, un protocole de prémédication comprenant un antihistaminique et du paracétamol (avec ou sans glucocorticoïdes) est recommandé pour la prévention de réactions liées à la perfusion.
En outre, il est recommandé que les patients reçoivent, si nécessaire, des antiémétiques en prophylaxie (dexaméthasone associée à des antagonistes 5-HT3 ainsi que d'autres médicaments tels que des antagonistes des récepteurs NK1) avant la perfusion de DATROWAY et dans les jours qui suivent.
Pour le traitement prophylactique de la kératite et de la stomatite, se référer aux mises en garde et précautions d'utilisation (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Posologie
La dose recommandée de DATROWAY est de 6 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Première perfusion: administrer en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après l'administration de la dose initiale afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions liées à la perfusion.
Perfusions suivantes: si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Les patients doivent être surveillés durant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la perfusion.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement DATROWAY et le numéro de lot.
Ajustements posologiques
Ajustements posologiques en cas de réactions liées à la perfusion
Le débit de perfusion de DATROWAY doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente une réaction liée à la perfusion. Le traitement par DATROWAY doit être arrêté définitivement en cas de réactions liées à la perfusion engageant le pronostic vital.
Ajustements posologiques en cas d'effets secondaires
La prise en charge des effets secondaires peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par DATROWAY conformément aux prescriptions présentées dans les tableaux 1 et 2.
La dose de DATROWAY ne doit pas être réaugmentée après qu'une réduction de dose a été effectuée.
Tableau 1: Réduction de dose en cas d'effets secondaires

Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets secondaires

Oubli ou retard de dose
En cas d'oubli ou de retard d'une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible sans attendre le prochain cycle de traitement planifié. Le calendrier d'administration doit être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions.
Populations particulières de patients
Patients âgés
Aucun ajustement posologique de DATROWAY n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
L'utilisation de DATROWAY n'est pas autorisée dans la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à < 90 ml/min). La posologie recommandée de DATROWAY n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement posologique chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) et une altération sévère de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison du caractère limité des données disponibles.
Mode d'administration
DATROWAY est destiné à l'administration par voie intraveineuse. Il doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. DATROWAY ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de DATROWAY avant administration, voir la rubrique «Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination».

Contre-indications

Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), y compris de pneumopathie inflammatoire, ont été rapportés sous traitement par DATROWAY (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des issues fatales ont été observées.
Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère ont été exclus des études pivots.
Il faut informer les patients qu'ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens plus approfondis du poumon par des techniques d'imagerie doivent être réalisés en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation d'un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (p.ex. ≥0.5 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par DATROWAY doit être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2), une corticothérapie systémique (p. ex. ≥1 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours. Ensuite, la dose doit être diminuée progressivement sur 4 semaines au moins. Le traitement par DATROWAY doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) est diagnostiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire peuvent présenter un risque accru de PID/pneumopathie inflammatoire et doivent par conséquent être étroitement surveillés.
Kératite
DATROWAY peut provoquer des événements touchant la surface oculaire, y compris une kératite. Les signes et symptômes d'une kératite peuvent comprendre une sécheresse oculaire, une augmentation de la sécrétion lacrymale, une photophobie et des altérations gênantes de la vision (voir la rubrique «Effets indésirables»). La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée.
Il faut conseiller aux patients d'utiliser un collyre hydratant sans conservateur plusieurs fois par jour en prophylaxie. Il faut conseiller aux patients d'éviter d'utiliser des lentilles de contact, à moins qu'elles ne soient recommandées par un ophtalmologiste. Orienter immédiatement les patients vers un ophtalmologiste en cas de survenue ou d'aggravation de signes et symptômes oculaires qui peuvent évoquer une kératite. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance visant à détecter une kératite, et DATROWAY doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou arrêté définitivement si le diagnostic est confirmé (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients présentant une affection de la cornée cliniquement significative étaient exclus des études cliniques.
Stomatite
Des cas de stomatite, y compris d'ulcération buccale et de mucite buccale, ont été rapportés chez des patients sous traitement par DATROWAY.
En plus d'une bonne hygiène buccale, il est recommandé d'utiliser en prophylaxie et en traitement tous les jours une solution pour bain de bouche contenant des stéroïdes (p.ex. une solution orale de dexaméthasone à 0.1 mg/ml 4 fois par jour ou une solution similaire pour bain de bouche contenant des stéroïdes) au début et pendant toute la durée du traitement par DATROWAY. Lorsque cela est cliniquement indiqué, l'utilisation d'antifongiques peut être envisagée conformément aux directives locales. Si aucune solution pour bain de bouche à usage prophylactique contenant des stéroïdes n'est disponible, l'utilisation de solutions pour bain de bouche non agressives (p.ex. une solution pour bain de bouche sans alcool ni bicarbonate) est recommandée conformément aux directives locales. Il peut être également envisagé de placer des glaçons ou de l'eau glacée dans la bouche pendant la perfusion. Si une stomatite survient malgré ces précautions, la fréquence des bains de bouche peut être augmentée et/ou d'autres traitements locaux peuvent être appliqués. En fonction de la sévérité des effets secondaires, DATROWAY doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité embryonnaire et fœtale
Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action, le composant de DATROWAY inhibiteur de la topoisomérase I peut également provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale en cas d'administration à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par DATROWAY. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion de DATROWAY. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion de DATROWAY (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Interactions

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de DATROWAY
Aucune étude clinique d'interactions médicamenteuses n'a été conduite avec DATROWAY.
Sur la base de modélisations PBPK, aucune augmentation cliniquement importante des expositions au datopotamab déruxtécan ou au DXd libéré n'est attendue en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, un double inhibiteur d'OATP1B/CYP3A ou avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de DATROWAY avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A ou d'OATP1B.
Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement importantes avec les médicaments qui sont des inhibiteurs des transporteurs glycoprotéine P (P-gp), MATE2K, MRP1 ou BCRP.
Effets de DATROWAY sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Des études in vitro ont montré que le DXd n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes du CYP450.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par DATROWAY.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DATROWAY et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DATROWAY et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion.
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de DATROWAY chez la femme enceinte. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action, le composant de DATROWAY inhibiteur de la topoisomérase I peut toutefois provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale en cas d'administration à une femme enceinte (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
DATROWAY ne doit pas être administré chez la femme enceinte, sauf nécessité absolue. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus si DATROWAY est administré pendant une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par DATROWAY ou dans les 7 mois suivant la dernière perfusion de DATROWAY.
Allaitement
On ignore si DATROWAY passe dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et compte tenu de la probabilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent interrompre l'allaitement avant l'instauration du traitement par DATROWAY. Les femmes peuvent commencer à allaiter 1 mois après la fin du traitement.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le datopotamab déruxtécan. Selon les résultats des études sur la toxicité effectuées chez l'animal, DATROWAY peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines (voir la rubrique «Données précliniques»).
On ne sait pas si le datopotamab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par DATROWAY et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

DATROWAY peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, étant donné qu'une fatigue ou des troubles de la vision peuvent survenir pendant le traitement par DATROWAY (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La population d'analyse de la sécurité regroupée a été évaluée pour les patients ayant reçu au moins une dose de DATROWAY 6 mg/kg (n = 927) dans le cadre des études cliniques TROPION-PanTumor01 (NCT03401385), TROPION-Lung05 (NCT04484142), TROPION-Lung01 (NCT04656652) et TROPION-Breast01 (NCT05104866). Les études ont inclus 484 patients atteints de CBNPC et 443 patients atteints de cancer du sein. La durée médiane de traitement dans cette population était de 5.5 mois (plage: 0.7 à 29.9 mois).
Les effets secondaires les plus fréquents étaient: stomatite (60.5%), nausées (51.3%), fatigue (44.2%), alopécie (37.9%), constipation (27.3%), diminution de l'appétit (22.3%) et vomissements (21.5%).
Les effets secondaires de grade ≥3 les plus fréquents étaient: stomatite (7.2%), fatigue (4.5%), anémie (3.8%), nausées (1.9%), diminution de l'appétit (1.4%), vomissements (1.2%) et kératite (1.1%). Des effets secondaires de grade 5 sont survenus chez 0.9% des patients et étaient imputables à une PID.
L'effet indésirable grave le plus fréquent était la PID (2.6%).
Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires était de 4.5% des patients traités par DATROWAY. L'effet secondaire le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement était la PID (2.7%). Le taux d'interruptions du traitement en raison d'effets secondaires était de 14.2%. Les effets secondaires les plus fréquents ayant entraîné des interruptions du traitement étaient: stomatite (4.7%), fatigue (2.5%), PID (1.6%), réactions liées à la perfusion (1.4%), kératite (1.3%) et anémie (1.2%). Le taux de réductions de dose en raison d'effets secondaires était de 16.5%. Les effets secondaires les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient: stomatite (10.7%), fatigue (3%) et nausées (2.4%).
Liste des effets indésirables
Le tableau 3 récapitule les effets secondaires ayant été rapportés avec DATROWAY. Les effets secondaires sont présentés par classe de systèmes d'organes et catégories de fréquence.
Les grades de sévérité des effets secondaires sont définis selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (CTCAE), conformément aux définitions suivantes: grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital et grade 5 = décès.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Effets secondaires rapportés chez les patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Les événements ont été classés selon les critères du NCI CTCAE version 5.0.
a Inclut kératite, kératite ponctuée, kératite ulcérative
b Inclut conjonctivite, affection de la conjonctive, hyperémie conjonctivale, irritation conjonctivale
c Inclut altération de la vision, diminution de l'acuité visuelle
d Pneumopathie interstitielle diffuse inclut les événements rapportés par le médecin-investigateur qui ont été attribués à une PID liée au traitement par DATROWAY: pneumopathie interstitielle diffuse, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumopathie inflammatoire, toxicité pulmonaire, défaillance respiratoire
e Inclut stomatite, aphtes, glossite, ulcération buccale, odynophagie, douleurs à la déglutition, douleurs buccales, douleurs oropharyngées, inflammation du pharynx
f Inclut éruption, rash érythémateux, rash maculopapuleux et rash prurigineux
g Inclut sécheresse de la peau, xérose
h Inclut hyperpigmentation de la peau, trouble de la pigmentation, coloration de la peau
i Inclut fatigue, asthénie, léthargie, malaise
j Réaction liée à la perfusion inclut toute réaction qui survient le même jour que la perfusion de DATROWAY (réaction liée à la perfusion, réaction anaphylactique, bronchospasme, frissons, sensation de chaleur, hypersensibilité, hypotension, réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion, prurit, fièvre, éruption, rash maculopapuleux, urticaire, sibilances).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Dans la population regroupée de patients atteints de CBNPC, une PID est survenue chez 7% des patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, comme il l'a été déterminé par revue indépendante. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (0.8%) et de grade 2 (3.7%). Des cas de PID de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 0.4% des patients. Des cas de PID de grade 5 sont survenus chez 1.7% des patients dans la population globale atteinte de CBNPC et chez 1.2% des patients présentant une histologie non épidermoïde. Le délai médian d'apparition était de 1.4 mois (plage: 0.2 à 9).
Dans la population regroupée de patients atteints de cancer du sein, une PID est survenue chez 2.9% des patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, comme il l'a été déterminé par revue indépendante. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (1.1%) et de grade 2 (0.9%). Des cas de PID de grade 3 sont survenus chez 0.7% des patients. Aucun cas de PID de grade 4 n'a été observé. Des cas de PID de grade 5 sont survenus chez 0.2% des patients. Le délai médian d'apparition était de 2.5 mois (plage: 1.1 à 8.3).
Kératite
Une kératite est survenue chez 10.7% de la population de patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, dont 7.3% de grade 1, 2.3% de grade 2 et 1.1% de grade 3. Aucun cas de kératite de grade 4 n'a été rapporté. Le délai médian d'apparition de la kératite était de 4.1 mois (plage: 0.3 à 19.1). Le traitement a été arrêté en raison d'une kératite chez 0.4% des patients.
Stomatite
Une stomatite est survenue chez 60.5% de la population de patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, dont 29.1% de grade 1, 24.2% de grade 2, 7.1% de grade 3 et 0.1% de grade 4. Le délai médian d'apparition était de 0.5 mois (plage: 0.03 à 10.3 mois). Le traitement a été arrêté en raison d'une stomatite chez 0.5% des patients.
Populations particulières de patients
Patients âgés
Sur les 234 patients présentant un CBNPC non épidermoïde qui ont été randomisés dans l'étude TROPION-Lung01 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg, 46.2% étaient âgés de 65 ans et plus et 6% étaient âgés de 75 ans et plus. Sur les 365 patients qui ont été randomisés dans l'étude TROPION-Breast01 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg, 24.9% étaient âgés de 65 ans et plus.
Parmi les 927 patients qui ont été traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg lors des études cliniques, 32.8% étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence d'importance clinique concernant la sécurité n'a été observée entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité.
Chez les patients ayant été traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg dans les études cliniques, l'incidence d'anticorps dirigés contre le datopotamab déruxtécan pendant la phase de traitement d'une durée médiane de 5.5 mois était de 16% (146 sur 912) et l'incidence d'anticorps neutralisants dirigés contre le datopotamab déruxtécan était de 2.5% (23 sur 912).
Aucun effet détectable des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique ou l'efficacité du datopotamab déruxtécan n'a été constaté. Aucune influence cliniquement importante sur la sécurité du datopotamab déruxtécan n'a été observée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information n'est disponible sur un surdosage de datopotamab déruxtécan. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX35
Mécanisme d'action
DATROWAY, datopotamab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur TROP2. L'anticorps est une IgG1 anti-TROP2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Après la liaison aux récepteurs TROP2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe datopotamab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Pharmacodynamique
L'utilisation de plusieurs doses de datopotamab déruxtécan dans la plage de doses allant de 0.27 à 10 mg/kg au cours d'une étude en ouvert menée chez 195 patients présentant un CBNPC n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Cancer du sein (cancer du sein à RH positifs/HER2 négatif)
TROPION-Breast01 (NCT 05104866)
L'efficacité de DATROWAY a été évaluée dans l'étude TROPION-Breast01, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, menée auprès de 732 patients atteints d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique. Les patients devaient présenter une progression de la maladie sous hormonothérapie ou être inéligibles à une autre hormonothérapie. Ils devaient avoir reçu 1 à 2 lignes de chimiothérapie antérieure au stade non résécable ou métastatique.
Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou une affection de la cornée cliniquement pertinente lors de la sélection étaient exclus de l'étude. Les patients présentant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
Au total, 732 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg (n = 365) en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie choisie par le médecin (n = 367, éribuline 59.9%, capécitabine 20.7%, vinorelbine 10.4% ou gemcitabine 9.0%) jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures (une ou deux), du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non) et de la région géographique. Un examen de la tumeur par imagerie a été réalisé toutes les 6 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
Les deux critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans progression (SSP), déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ainsi que la survie globale (SG).
Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 55 ans (plage: 28 à 86); 22.3% étaient âgés de ≥65 ans et 98.8% étaient de sexe féminin; 47.8% étaient d'origine caucasienne, 1.5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 40.7% étaient d'origine asiatique et 11.3% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; 57% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 42.3% un indice de performance ECOG de 1; 97.3% présentaient un envahissement viscéral, 71.9% avaient des métastases hépatiques et 7.9% avaient des métastases cérébrales stables au moment de la randomisation.
La proportion de patients ayant reçu auparavant une hormonothérapie (néo)-adjuvante était de 60.2%, et 88.5% avaient reçu une hormonothérapie au stade non résécable ou métastatique. Tous les patients avaient reçu auparavant des chimiothérapies au stade non résécable ou métastatique. Au total, 80.7% des patients avaient reçu auparavant des taxanes et 63.8% avaient reçu auparavant des anthracyclines. 62% des patients avaient reçu auparavant 1 chimiothérapie et 37.7% des patients avaient reçu auparavant 2 chimiothérapies au stade non résécable ou métastatique. 82.5% des patients avaient été traités auparavant par un inhibiteur de CDK4/6.
L'étude a rempli les critères d'évaluation principaux et a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés dans le bras DATROWAY par rapport à la chimiothérapie. Les données de survie globale (SG) n'ont pas atteint la significativité statistique dans l'analyse finale de la SG.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité déterminée par RCIA dans l'étude TROPION-Breast01

a Date butoir 17 juillet 2023
b Le seuil prédéfini pour la valeur p était de 0.01.
c Date butoir 24 juillet 2024
d 12.3% des patients du bras datopotamab déruxtécan et 24.0% des patients du bras chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC) ont reçu après la fin de l'étude un traitement par le trastuzumab déruxtécan et/ou le sacituzumab govitécan.
e Le seuil prédéfini pour la valeur p était de 0.0403.
L'amélioration de la SSP déterminée par RCIA était indépendante des sous-groupes de patients prédéfinis, comprenant la région géographique, l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de CDK4/6 et les lignes de traitement antérieures.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du datopotamab déruxtécan a été évaluée chez 729 patients.
À la dose recommandée de DATROWAY, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du datopotamab déruxtécan et du DXd était de 154 µg/ml (20.3%) et 2.82 ng/ml (58.1%), et l'ASC correspondante était de 671 µg*jour/ml (31.4%) et 18.5 ng*jour/ml (42.6%) après la première injection du cycle 1.
Distribution
Le volume de distribution du datopotamab déruxtécan à l'état d'équilibre est de 3.52 l.
In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines dans la plage de concentrations allant de 10 ng/ml à 100 ng/ml était de 96.8 à 98.0%, et le rapport des concentrations sang/plasma du DXd était de 0.59 à 0.62.
Métabolisme
Le datopotamab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.
Il est attendu que l'anticorps monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives et n'est pas soumis à un métabolisme important par les UGT ou d'autres enzymes du CYP.
Élimination
La clairance du datopotamab déruxtécan a été estimée à 0.57 l/jour. La demi-vie d'élimination (t1/2) médiane du datopotamab déruxtécan était de 4.82 jours et la t1/2 médiane apparente du DXd libéré était d'environ 5.50 jours. In vitro, le DXd était un substrat de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 et BCRP. À la dose de 6 mg/kg, aucune accumulation de datopotamab déruxtécan n'a été observée entre le cycle 1 et le cycle 3.
Après administration de DXd par voie intraveineuse à des rats et des singes, le produit était éliminé principalement dans les fèces par voie biliaire. Le DXd était le composant principal dans l'urine, les fèces et la bile.
Linéarité/Non-linéarité
Après administration par voie intraveineuse, l'exposition au datopotamab déruxtécan et au DXd libéré a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 4 mg/kg à 10 mg/kg (environ 0.7 à 1.7 fois la dose recommandée).
Cinétique pour certains groupes de patients
L'âge (26 à 86 ans), l'origine (asiatique, caucasienne, africaine/afro-américaine ou autre), la région/le pays (Japon, République populaire de Chine, États-Unis, Europe et le reste du monde), le poids corporel (35.6 à 156 kg) et le sexe n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au datopotamab déruxtécan ou au DXd.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Selon une analyse pharmacocinétique de la population de patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] allant de 30 à < 90 ml/min), la pharmacocinétique du datopotamab déruxtécan ou du DXd n'a pas été modifiée en cas d'altération légère à modérée de la fonction rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique. Selon une analyse pharmacocinétique de la population de patients présentant une altération légère de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ LSN, quelle que soit la valeur de l'AST, ou bilirubine totale > 1 à 1.5 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST), la pharmacocinétique du datopotamab déruxtécan ou du DXd n'a pas été modifiée en cas d'altération légère de la fonction hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucune conclusion ne peut être fournie quant à l'influence clinique de ces modifications chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ou chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison du caractère limité des données disponibles.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Chez le rat et le singe cynomolgus, des toxicités ont été constatées au niveau du système lymphatique et des organes hématopoïétiques, dans les intestins, les poumons, les reins, la peau et la cornée après administration de datopotamab déruxtécan à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents. Chez le rat, des toxicités ont été également observées au niveau des organes reproducteurs mâles et femelles et des incisives, alors que des toxicités ont été observées, par ailleurs, au niveau du foie et du cartilage de la hanche chez le singe. Chez ces animaux, les valeurs d'exposition à l'anticorps conjugué correspondaient ou étaient supérieures aux expositions plasmatiques cliniques.
Génotoxicité
Le DXd s'est avéré être clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat et dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro et n'a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro.
Carcinogénicité
Il n'a pas été réalisé d'études de carcinogénicité avec le datopotamab déruxtécan.
Toxicité sur la reproduction
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le datopotamab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicité générale effectuées chez le rat, le datopotamab déruxtécan peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez les mâles.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement avec le datopotamab déruxtécan.
Selon les résultats des études de toxicité générale effectuées chez l'animal, le datopotamab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide (organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules) et le DXd était génotoxique, ce qui semble indiquer un potentiel d'embryotoxicité et de tératogénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution, car cela peut provoquer la formation de particules.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Solution reconstituée
Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution reconstituée. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu'à 24 heures.
Solution diluée
Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution diluée. Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière jusqu'à 4 heures à température ambiante ou jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. Si la durée de conservation dépasse cette limite, la solution doit être jetée.
Remarques particulières concernant le stockage
Jusqu'à la reconstitution: conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver hors de la portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir les rubriques «Remarques particulières» et «Stabilité après ouverture».
Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination
Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution ci-dessous.
Reconstitution
·La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.
·Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la dose totale. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution de DATROWAY reconstituée nécessaire et le nombre de flacons de DATROWAY nécessaires (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans chaque flacon afin d'obtenir une concentration finale de 20 mg/ml.
·Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution de DATROWAY reconstituée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum. Ne pas congeler.
·Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur. Éliminer la solution reconstituée de DATROWAY non utilisée après 24 heures de conservation au réfrigérateur.
Dilution
·Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l'aide d'une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
·Diluer le volume calculé de solution reconstituée de DATROWAY dans une poche à perfusion contenant 100 ml de solution de glucose à 5%. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium. DATROWAY est compatible avec des poches à perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (polypropylène [PP], copolymère d'éthylène et de propylène).
·Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger minutieusement la solution. Ne pas agiter.
·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 - 8°C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
·Toute solution non utilisée restant dans le flacon doit être jetée.
Administration
·Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. Si la durée de conservation dépasse cette limite, la solution doit être jetée.
·Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (2 - 8°C), il est recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant l'administration.
·Administrer DATROWAY en perfusion intraveineuse à l'aide de matériel de perfusion en PVC, polybutadiène (PBD) ou polyéthylène de basse densité (PEBD).
·Administrer DATROWAY avec un filtre en ligne de 0.2 µm en polytétrafluoroéthylène (PTFE), en polyethersulfone (PES) ou en nylon 66.
·Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·Ne pas mélanger DATROWAY avec d'autres médicaments ni administrer d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
Élimination
Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est uniquement destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée restant dans le flacon doit être jetée.

Numéro d’autorisation

69801 (Swissmedic)

Présentation

DATROWAY est présenté en flacon en verre borosilicate brun de type I de 10 ml fermé par un bouchon de caoutchouc butyle avec film en résine fluorée, muni d'une capsule amovible bleue en polypropylène/aluminium.
La boîte contient 1 flacon à 100 mg de datopotamab déruxtécan (A).

Titulaire de l’autorisation

DAIICHI SANKYO (Suisse) SA, Zurich

Mise à jour de l’information

Avril 2025