Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX35
Mécanisme d'action
DATROWAY, datopotamab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur TROP2. L'anticorps est une IgG1 anti-TROP2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Après la liaison aux récepteurs TROP2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe datopotamab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Pharmacodynamique
L'utilisation de plusieurs doses de datopotamab déruxtécan dans la plage de doses allant de 0.27 à 10 mg/kg au cours d'une étude en ouvert menée chez 195 patients présentant un CBNPC n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Cancer du sein (cancer du sein à RH positifs/HER2 négatif)
TROPION-Breast01 (NCT 05104866)
L'efficacité de DATROWAY a été évaluée dans l'étude TROPION-Breast01, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, menée auprès de 732 patients atteints d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique. Les patients devaient présenter une progression de la maladie sous hormonothérapie ou être inéligibles à une autre hormonothérapie. Ils devaient avoir reçu 1 à 2 lignes de chimiothérapie antérieure au stade non résécable ou métastatique.
Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou une affection de la cornée cliniquement pertinente lors de la sélection étaient exclus de l'étude. Les patients présentant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
Au total, 732 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg (n = 365) en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie choisie par le médecin (n = 367, éribuline 59.9%, capécitabine 20.7%, vinorelbine 10.4% ou gemcitabine 9.0%) jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures (une ou deux), du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non) et de la région géographique. Un examen de la tumeur par imagerie a été réalisé toutes les 6 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
Les deux critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans progression (SSP), déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ainsi que la survie globale (SG).
Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 55 ans (plage: 28 à 86); 22.3% étaient âgés de ≥65 ans et 98.8% étaient de sexe féminin; 47.8% étaient d'origine caucasienne, 1.5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 40.7% étaient d'origine asiatique et 11.3% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; 57% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 42.3% un indice de performance ECOG de 1; 97.3% présentaient un envahissement viscéral, 71.9% avaient des métastases hépatiques et 7.9% avaient des métastases cérébrales stables au moment de la randomisation.
La proportion de patients ayant reçu auparavant une hormonothérapie (néo)-adjuvante était de 60.2%, et 88.5% avaient reçu une hormonothérapie au stade non résécable ou métastatique. Tous les patients avaient reçu auparavant des chimiothérapies au stade non résécable ou métastatique. Au total, 80.7% des patients avaient reçu auparavant des taxanes et 63.8% avaient reçu auparavant des anthracyclines. 62% des patients avaient reçu auparavant 1 chimiothérapie et 37.7% des patients avaient reçu auparavant 2 chimiothérapies au stade non résécable ou métastatique. 82.5% des patients avaient été traités auparavant par un inhibiteur de CDK4/6.
L'étude a rempli les critères d'évaluation principaux et a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés dans le bras DATROWAY par rapport à la chimiothérapie. Les données de survie globale (SG) n'ont pas atteint la significativité statistique dans l'analyse finale de la SG.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité déterminée par RCIA dans l'étude TROPION-Breast01

a Date butoir 17 juillet 2023
b Le seuil prédéfini pour la valeur p était de 0.01.
c Date butoir 24 juillet 2024
d 12.3% des patients du bras datopotamab déruxtécan et 24.0% des patients du bras chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC) ont reçu après la fin de l'étude un traitement par le trastuzumab déruxtécan et/ou le sacituzumab govitécan.
e Le seuil prédéfini pour la valeur p était de 0.0403.
L'amélioration de la SSP déterminée par RCIA était indépendante des sous-groupes de patients prédéfinis, comprenant la région géographique, l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de CDK4/6 et les lignes de traitement antérieures.