Composition

Principes actifs
Sépiaptérine
Excipients
Cellulosum microcristallinum, Isomaltum (E953), Mannitolum (E421), Carmellosum natricum conexum, Xanthani gummi, Silicium dioxydatum colloidalis, Sucralosum, Magnesii stearas
Chaque sachet de 250 mg contient 450 g d’isomalt et 0,9 mg de sodium au maximum.
Chaque sachet de 1000 mg contient 1600 g d’isomalt et 3,6 mg de sodium au maximum.

Indications/Possibilités d’emploi

Sephience est indiqué dans le traitement de l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez les patients pédiatriques et adultes atteints de phénylcétonurie (PCU) dont il est avéré qu’ils répondent à un tel traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Sephience doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la PCU.
Sephience doit être instauré en association avec un régime limité en phénylalanine (Phe). Tous les patients traités par Sephience doivent faire l’objet d’examens cliniques régulièrement afin de leur faire adopter une alimentation adéquate en concertation avec le médecin traitant.
Posologie
Sephience doit être administré par voie orale une fois par jour.
La dose recommandée (mg/kg/jour) de Sephience à administrer par voie orale une fois par jour est basée sur l’âge et le poids corporel (voir Tableau 1).
Pour les patients ≥2 ans, la dose recommandée est de 60 mg/kg. Il s’agit également de la dose maximale.
Des posologies plus faibles peuvent être utilisées selon l’appréciation du médecin (voir également « Efficacité clinique »).
Pour les patients ≥2 ans, les posologies standard reprises dans le Tableau 1 sont prévues.
En cas d’une réponse insuffisante à la dose standard, la posologie peut être augmentée par paliers jusqu’à 60 mg/kg au maximum.
Tableau 1: Dose recommandée en fonction de l’âge et du poids corporel du patient

*Dose journalière maximale
Réponse au traitement
La détermination de la réponse et l’arrêt du médicament en cas de non réponse sont à l’appréciation du médecin traitant et reposent sur un taux sanguin cible thérapeutique de phénylalanine qui est fixé individuellement pour chaque patient.
Dans l’étude clinique de phase III pertinente pour l’autorisation, un effet se traduisant par une diminution du taux sanguin de phénylalanine (Phr) d’au moins 15 % au bout d’un traitement de 14 jours par la sépiaptérine a été défini comme réponse.
On ne dispose pas de données contrôlées sur l’efficacité et la sécurité chez les patients qui n’ont pas atteint cette valeur seuil.
Doses retardées ou oubliées
Une dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le jour même de l’oubli et le schéma posologique normal doit être repris le jour suivant. Ne pas prendre les doses oubliées le jour suivant.
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
La sécurité et l’efficacité de Sephience n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de 65 ans ou plus. La prudence est de rigueur lors de la prescription aux patients âgés de 65 ans ou plus.
Trouble de la fonction rénale ou hépatique
La sécurité et l’efficacité de Sephience n’ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. La prudence est de rigueur lors de la prescription à de tels patients.
Mode d’administration
Sephience doit être administré par voie orale une fois par jour à la même heure avec de la nourriture.
Étant donné que l’HPA et la PCU constituent un état chronique, Sephience est prévu pour l’utilisation au long cours.
Pour les patients pesant moins de 16 kg
Sephience doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (9 ml pour le sachet de 250 mg, 36 ml pour le sachet de 1000 mg). La préparation doit être bien mélangée pendant 30 secondes ou plus, jusqu’à ce qu’elle soit uniforme et exempte de grumeaux. Le volume de dose à administrer selon les Tableaux 2-5 doit être aspiré à l’aide d’une seringue d’application (PP/PE) ou dans la sonde d’alimentation entérale (en silicone ou polyuréthane) et la dose aspirée doit être administrée immédiatement. Rincer la seringue avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus de pomme et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
Les Tableaux 2 à 5 suivants reprennent les volumes de dose des posologies standard pour les patients pédiatriques pesant moins de 16 kg.
Tableau 2: Tableau posologique pour les patients âgés de 0 à moins de 6 mois

Tableau 3: Tableau posologique pour les patients âgés de 6 à moins de 12 mois

*Le contenu entier d’un sachet de 250 mg peut être administré à l’aide d’un récipient au lieu d’une seringue d’application.
Tableau 4: Tableau posologique pour les patients âgés de 12 mois à moins de 2 ans

Tableau 5: Dose recommandée de Sephience poudre orale en sachets en fonction du poids corporel pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus

*Le contenu entier de quatre sachets de 250 mg ou d’un sachet de 1000 mg peut être administré au moyen d’un récipient (récipient en plastique ou en verre) au lieu d’une seringue.
Pour les patients pesant 16 kg ou plus
Chez les patients pesant 16 kg ou plus, la dose journalière doit être arrondie au multiple supérieur ou inférieur le plus proche de 250 mg ou 1000 mg. Pour exemple, une dose calculée de 1251 à 1374 mg doit être arrondie vers le bas à 1250 mg ou une dose calculée de 1375 à 1499 mg doit être arrondie vers le haut à 1500 mg.
Le contenu entier de chaque sachet de Sephience doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (10 ml pour chaque sachet de 250 mg, 20 ml pour chaque sachet de 1000 mg) ou avec des aliments mous (au total 2 cuillères à soupe). La poudre doit être bien mélangée avec de l’eau ou du jus de pomme pendant au moins 30 secondes et avec des aliments mous pendant au moins 60 secondes. La dose mélangée doit être administrée immédiatement. Rincer le récipient avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
Administration par sonde d’alimentation entérale
Après avoir été mélangé avec de l’eau, Sephience poudre orale peut être administré par sonde d’alimentation entérale. Respecter les instructions du fabricant de la sonde d’alimentation entérale relatives à l’administration du médicament. Voir également la rubrique « Remarques particulières ».
Voir la rubrique « Remarques particulières » pour les instructions relatives à la préparation de Sephience avant l’utilisation.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».

Mises en garde et précautions

Absorption avec l’alimentation
Les patients traités par Sephience doivent faire l’objet d’examens cliniques réguliers (p. ex. le contrôle des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine et l’apport nutritionnel) afin d’adapter, en accord avec leur médecin, l’apport alimentaire approprié en phénylalanine (Phe).
Les patients doivent être surveillés lorsque Sephience est administré concomitamment avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase.
L’administration concomitante de Sephience avec des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR) (p. ex. triméthoprime, méthotrexate, pémétrexed, pralatrexate et trimétrexate) peut nécessiter une surveillance plus fréquente des taux sanguins de Phe, car ces médicaments peuvent inhiber la conversion enzymatique de la sépiaptérine en tétrahydrobioptérine (BH4) par l’inhibition de l’enzyme DHFR.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Isomalt
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet de 250 mg et 1000 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Interactions de Sephience avec d’autres médicaments
Des études in vitro indiquent que la sépiaptérine et la BH4 sont peu susceptibles d’être des inhibiteurs du métabolisme médié par CYP450.
In vitro, la sépiaptérine n’a ni inhibé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
Chez les sujets en bonne santé, l’administration concomitante d’une dose unique de Sephience à la dose thérapeutique maximale de 60 mg/kg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (PK) d’une dose unique de rosuvastatine, un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Après administration concomitante avec la sépiaptérine, les ratios géométriques moyens (RMG) pour l’exposition à la rosuvastatine (concentration maximale observée [Cmax] et aire sous la courbe en dessous de la courbe des concentrations en fonction du temps depuis le temps zéro jusqu’au temps de la dernière mesure quantifiable [ASC0-dernière]) s’élevaient à 1,13 (1,00-1,28) et 1,02 (0,93-1,13) par comparaison avec la rosuvastatine seule.
Effets d’autres médicaments sur Sephience
L’administration orale concomitante d’inhibiteurs de la BCRP (p. ex. curcumine [2 g]) n’entraîne pas d’augmentation cliniquement pertinente de l’exposition à la sépiaptérine et à la BH4. Après administration concomitante de sépiaptérine avec de la curcumine, les RMG pour l’exposition à la BH4 (Cmax et ASC0-dernière) s’élevaient à 1,24 (1,15-1,33) et à 1,20 (1,13-1,28) par comparaison avec la sépiaptérine seule.
L’administration concomitante de médicaments étant connus pour être des inhibiteurs de la DHFR (p. ex. triméthoprime, méthotrexate, pémétrexed, pralatrexate et trimétrexate) peut réduire le métabolisme de la sépiaptérine. La prudence est recommandée lorsque de tels médicaments sont utilisés pendant la prise de Sephience.
Le potentiel d’interactions médicamenteuses en présence d’inhibiteurs de la sépiaptérine réductase (SR) n’a pas fait l’objet d’études cliniques. La prudence est de rigueur lorsque Sephience est administré concomitamment avec des inhibiteurs de la SR, tels que la sulfasalazine ou le sulfaméthoxazole.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Actuellement, il n’existe qu’un nombre très limité d’expériences relatives à l’utilisation de Sephience chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). L’utilisation de Sephience ne devrait être envisagée que lorsqu’un traitement diététique strict ne diminue pas les taux sanguins de Phe de manière adéquate.La prudence est de rigueur lors de la prescription chez la femme enceinte.
Allaitement
On ignore si la sépiaptérine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de ne pas instaurer de traitement par Sephience en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude clinique sur les effets sur la fertilité humaine n’a été menée avec Sephience. Les études expérimentales animales ne permettent pas de conclure à des effets délétères directs ou indirects en termes de fertilité (voir rubrique « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Conformément au profil de sécurité connu, il faut s’attendre à que Sephience n’ait aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Sephience repose sur des études cliniques dans la population PCU qui comprenait des patients pédiatriques et des patients adultes qui ont reçu Sephience à des doses se situant dans la fourchette de 20 à 60 mg/kg/jour.
Liste tabulaire des effets indésirables
La fréquence globale des effets indésirables reprise dans le Tableau 6 a été calculée sur la base des données groupées des 2 études pivot menées chez des patients atteints de PCU, PTC923-MD-003-PKU et PTC923MD004PKU.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organes, les termes préférentiels (Preferred Terms, PTs) sont classés par ordre décroissant de fréquence. L’incidence est définie comme suit: « très fréquent » (≥1/10), « fréquent » (≥1/100 à <1/10), « occasionnel » (≥1/1000 à <1/100), « rare » (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare » (<1/10 000) et « inconnu » (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans les études cliniques menées sur des patients atteints de PCU, aucun effet secondaire des catégories de fréquence « occasionnels », « rares », « très rares » ou « fréquence inconnue » n’a été constaté pour Sephience.
Tableau 6: Effets secondaires de Sephience dans le traitement de l’HPA chez les patients pédiatriques et adultes atteints de PCU (analyse groupée)

Abréviations: HPA: Hyperphénylalaninémie, PCU: phénylcétonurie
*Résumé de plus d‘un terme préférentiel selon MedDRA.
La plupart des effets secondaires de la sépiaptérine repris dans le Tableau 6 sont survenus dans les catégories d’âge de ≥18 ans et ≥12 ans à <18 ans et étaient d’intensité légère. Dans l’ensemble, Sephience a été bien toléré dans les études cliniques portant sur la PCU chez des patients pédiatriques et l’incidence et la nature des événements indésirables dus au traitement correspondaient aux valeurs observées dans toutes les catégories d’âge chez les enfants et les adultes. Aucun résultat de laboratoire significatif ni aucun indice d’un trouble de la fonction rénale ou hépatique n’ont été observés chez les patients pédiatriques et adultes traités par Sephience dans les études cliniques portant sur la PCU. On ne dispose pas de données relatives à la sécurité au long cours.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des études cliniques, des doses plus élevées (80 mg/kg/jour) que la dose journalière maximale ont été évaluées. Les effets aigus d’un surdosage n’ont pas été étudiés. Le mécanisme d’action n’indique pas que Sephience présente un potentiel d’abus ou qu’il pourrait déclencher une réaction à l’arrêt ou un effet de rebond.
Aucun antidote spécifique n’est disponible en cas de surdosage de Sephience. Le traitement d’un surdosage de Sephience consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX28
Mécanisme d’action
La sépiaptérine est un précurseur naturel du cofacteur enzymatique BH4, un cofacteur critique de la phénylalanine hydroxylase (PAH). La sépiaptérine agit comme un double chaperon pharmacologique (sépiaptérine et BH4 chacun avec sa propre affinité de liaison pour différentes PAH), y compris les variants de la PAH fréquemment observés dans la PCU et connus pour être insensibles à la BH4, parmi ceux-ci 10 variants de la PAH sur 15 les plus fréquemment avérés insensibles à la BH4) et améliore l’activité de l’enzyme PAH défectueuse, atteignant une concentration intracellulaire élevée de BH4. En améliorant la stabilité conformationnelle de l’enzyme PAH mal repliée et en augmentant les concentrations intracellulaires de BH4, la sépiaptérine est capable de réduire efficacement les taux sanguins de Phe.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Une étude clinique a été réalisée afin d’évaluer les risques d’un allongement de l’intervalle QT chez les jeunes adultes en bonne santé. Les résultats ont montré qu’il existait une tendance centrale négligeable avec l’augmentation de la modification de QTcF ajustée au placebo par rapport à la valeur initiale avec les concentrations de sépiaptérine ou de BH4 et que la sépiaptérine à des doses jusqu’à 120 mg/kg, administrées avec un repas riche en graisses, était bien tolérée et n’était pas associée à un allongement de l’intervalle QT. Un intervalle QT raccourci a été observé avec l’augmentation croissante de la BH4. Ceci n’a cependant pas été considéré comme cliniquement pertinent, étant donné que la réduction maximale du QTcF s’élevait à -2,13 ms (IC à 90 %: -3,47-0,79 ms) pour une moyenne géométrique de la Cmax corrigée par rapport à la valeur initiale de la BH4 de 732,38 ng/ml , c.-à-d. inférieure au raccourcissement postprandial de QTcF de -5,78 ms.
Efficacité clinique
L’efficacité de Sephience a été évaluée lors de trois études cliniques chez des patients atteints de PCU.
L’étude 1 (PTC923-MD-003-PKU) était une étude clinique internationale en deux parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de 157 patients de tous âges atteints de PCU.
La partie 1 de l’étude a évalué la réponse à la sépiaptérine, avec 14 jours de traitement en ouvert par sépiaptérine, suivis d’un sevrage thérapeutique de la sépiaptérine d’au moins 14 jours. 73,1 % (114/156) des participants à l’étude ont démontré une réduction ≥15 % des taux sanguins de Phe en réponse à la sépiaptérine. La dose de sépiaptérine chez les patients âgés de 2 ans et plus était de 60 mg/kg/jour. Les patients ont reçu pour consigne de poursuivre leur régime alimentaire habituel sans modification.
Les patients âgés de ≥2 ans ayant présenté une réduction ≥15 % des taux sanguins de Phe ont été classés comme répondeurs et ont continué dans la partie 2 (N = 110). Après la période sans traitement de la partie 1, les patients ont été randomisés de manière égale pour recevoir de la sépiaptérine 20 mg/kg/jour pendant les semaines 1 et 2, 40 mg/kg/jour pendant les semaines 3 et 4, 60 mg/kg/jour pendant les semaines 5 et 6 (N = 56) ou un placebo (N = 54) pendant 6 semaines. L’efficacité primaire a été évaluée par la variation moyenne du taux sanguin de Phe entre la valeur initiale et les semaines 5 et 6 dans le groupe traité par sépiaptérine, par rapport à la variation moyenne dans le groupe placebo chez les patients ayant démontré une réduction ≥30 % des taux sanguins de Phe pendant la partie 1. Dans la partie 2, les données démographiques étaient bien équilibrées entre les 2 bras de traitement. L’âge médian au moment du consentement éclairé était de 14 ans (tranche d’âge: 2-54 ans), et les patients étaient majoritairement blancs (91,8 %). Plus de la moitié (65,5 %) des 110 participants présentaient une PCU diagnostiquée à la naissance, et la majorité (82,7 %) présentait une PCU non classique « définie sur le plan biochimique ».
La différence entre les 2 groupes de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001) (Tableau 7).
Les valeurs initiales (baseline) du taux sanguin moyen de Phe étaient comparables pour le groupe sépiaptérine et le groupe placebo (Tableau 7; Figure 1).
Tableau 7: Modification moyenne des taux sanguins de Phe par rapport à la valeur initiale (baseline) jusqu’à la semaine 5 et la semaine 6 dans la partie 2 (collectif d’analyse primaire avec réduction de la Phe vs valeur initiale (baseline) de ≥ 30 % dans la partie 1)

Abréviations: CI: Intervalle de confiance, MC: Least Squares (moindres carrés), EMMR: Mixed Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées), Phe: Phénylalanine, ÉT: Écart type, ET: Erreur type
*Les taux sanguins moyens de Phe le jour -1 et le jour 1 dans la partie 2 de l’étude constituent la valeur initiale.
**La concentration sanguine de Phe se base sur les valeurs moyennes dans les semaines 5 et 6.
Les valeurs moyennes des MC, les erreurs types, les intervalles de confiance et les valeurs p provenaient d’un EMRM avec la modification du taux sanguin de Phe entre les évaluations initiales et post-initiales comme variable de réponse, et les effets fixes pour le traitement, la concentration sanguine initiale de Phe, la strate initiale de la Phe, la visite et l’interaction la visite et le traitement.
Des réponses similaires ont été observées chez des patients atteints de PCU classique (PCUc), avec une réduction de 69 % de la concentration sanguine de Phe à la semaine 6 chez les sujets recevant de la sépiaptérine (N = 6) contre une augmentation de 3 % chez les sujets recevant le placebo (N = 9).
Figure 1: Modification moyenne (ÉT) des taux sanguins de Phe à partir de la valeur initiale jusqu’à la semaine 5 et la semaine 6 dans la partie 2 (analyse primaire avec réduction de la Phe de ≥ 30 % pendant la partie 1 par rapport à la valeur initiale)

Abbreviations: Phe, phénylalanine; ÉT, écart type.
L’étude 3 (PTC923-MD-004-PKU) est une étude clinique de phase III, multicentrique, en ouvert, en cours, visant à évaluer la sécurité et la tolérance à la Phe alimentaire pendant un traitement au long cours par sépiaptérine chez des patients atteints de PCU. Données intermédiaires de 169 patients qui ont été traités par Sephience: 7,5 mg/kg/jour chez des participants âgés de 0 à <6 mois, 15 mg/kg/jour chez des participants âgés de 6 à <12 mois, 30 mg/kg/jour chez des participants âgés de 12 mois à <2 ans ou 60 mg/kg/jour chez des participants âgés de ≥2 ans. Les données intermédiaires indiquent que l’administration journalière de sépiaptérine était associée à une augmentation d’environ 2,3 fois l’absorption journalière moyenne de Phe (27,1 mg/kg/jour au début de l’étude contre 62,5 mg/kg/jour à la semaine 26).
Figure 2: Absorption moyenne de Phe (ÉT) par l’alimentation et taux sanguins de Phe au fil du temps pendant l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire (collectif d’analyse de la tolérance à la Phe alimentaire)

Abréviations: Phe: Phénylalanine, AJR: apport journalier recommandé, ÉT: écart type, S: Semaine
Remarque: La valeur initiale est définie comme l’absorption journalière moyenne de Phe (mg/kg/jour) dans le mois 1. Cette figure résume les données recueillies dans le cadre de l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire. La ligne pointillée du bas correspond à l’AJR pour un adulte atteint de PCU et s’élève à 0,8 g de protéine/kg (ce qui équivaut à environ 40 mg de Phe par kg/jour). La ligne pointillée du haut montre la concentration sanguine de Phe recommandée.
Ces données indiquent que le traitement par la sépiaptérine permet éventuellement une libéralisation du régime alimentaire très restrictif auquel les patients atteints de PCU doivent adhérer. Au moment du filtrage des données, aucune analyse de la qualité de vie n’était disponible.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la sépiaptérine est rapidement résorbée; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures environ. La Cmax était d’environ 2,80 ng/ml après l’administration d’une dose de 60 mg/kg avec un régime riche en graisses et en calories. Aucune accumulation de sépiaptérine n’a été observée après des administrations répétées.
La sépiaptérine plasmatique est largement métabolisée pour former le métabolite pharmacologiquement actif BH4 et le temps observé jusqu’à obtention de la concentration maximale (Tmax) s’élevait à 4 heures environ. La Cmax et l’ASC0-24h de la BH4 ont augmenté avec la dose, tandis que l’augmentation était moins que proportionnelle à la dose lorsque la dose de sépiaptérine était supérieure à 20 mg/kg. On n’observe pas d’accumulation du BH4 après des doses répétées de sépiaptérine allant jusqu’à 60 mg/kg.
Influence de la nourriture
Lorsque la sépiaptérine était administrée à une dose de 60 mg/kg avec un repas pauvre en graisses , les expositions à la BH4 étaient 1,72 fois plus élevées pour la Cmax et 1,73 fois plus élevées pour l’ASC0-24h par rapport à l’administration à jeun. Lorsque la sépiaptérine était administrée avec un repas riche en graisses et en calories, les expositions à la BH4 étaient 2,21 fois plus élevées pour la Cmax et 2,84 fois plus élevées pour l’ASC0-24h par rapport à l’administration à jeun.
Distribution
Des études in vitro montrent que la sépiaptérine est liée en moyenne à 15,4 % aux protéines plasmatiques en présence de dithiothréitol 0,1 %. La BH4 était à 41,3 % (à 2 µM), 33,0 % (à 5 µM) et 24,1 % (à 15 µM) liée aux protéines dans le plasma humain en présence de 0,5 % de β‐mercaptoéthanol.
Chez les sujets sains, une concentration environ 2 fois plus élevée de BH4 a été observée dans le liquide céphalorachidien après une administration répétée de sépiaptérine par voie orale.
Métabolisme
La sépiaptérine est métabolisée par la SR/carbonyl réductase et le DHFR selon un processus unidirectionnel en 2 étapes pour former la BH4. Le métabolisme de la BH4 est supposé suivre la même voie que la BH4 endogène, oxydée tout en agissant comme coenzyme pour les hydroxylases d’acides aminés aromatiques, telles que la phénylalanine hydroxylase, la tyrosine hydroxylase, la tryptophane hydroxylase et l’alkyglycérol monooxygénase, et la synthase d’oxyde nitrique, et certains métabolites, tels que la 4α-hydroxy-tétrahydrobioptérine et la quinoïde dihydrobioptérine, peuvent être recyclés pour régénérer la BH4 médiée par la ptérine-4α-carbinolamine déhydratase et la dihydroptéridine réductase.
Un métabolisme étendu de la sépiaptérine a été observé chez l’homme après une dose orale unique de 14C-sépiaptérine. La principale voie métabolique impliquait l’oxydation/la déshydrogénation, la réduction/l’oxydation, la désamination oxydative, la déshydratation, le clivage de la chaîne latérale et la méthylation, etc., seule ou en association.
Élimination
La concentration plasmatique de sépiaptérine a rapidement baissé atteignant une Cmax inférieure à la limite de quantification, généralement 12 heures après l’administration. La concentration plasmatique de BH4 a diminué de façon monoexponentielle après avoir atteint la Cmax. La demi-vie terminale était de 5 heures environ.
Après administration orale chez des sujets en bonne santé, la sépiaptérine a été largement métabolisée et les métabolites ont été excrétés principalement dans les selles. Après une dose orale unique de 14C-sépiaptérine administrée à des sujets adultes sains, une moyenne de 6,7 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans l’urine et 26,2 % dans les selles avec une récupération totale combinée de 32,9 % en 240 heures. La majorité de cette radioactivité a été récupérée dans les 48 heures après l’administration (28,2 %). La clairance rénale totale de la radioactivité dérivée de la 14C-sépiaptérine était de 1,536 l/h (25,6 ml/min).
La formation de métabolites volatils dans le tractus gastro-intestinal a été confirmée dans une étude in vitro utilisant le microbiote intestinal humain. La faible masse globale retrouvée (valeur moyenne 32,9 %) chez l’homme après une dose unique de 14C-sépiaptérine pourrait être attribuée à la formation de métabolites volatils dans l’intestin humain.
Cinétique des populations particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La PK de la sépiaptérine n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La PK de la sépiaptérine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de la sépiaptérine a été étudiée chez les patients de tous âges, l’état des données étant limité aux patients <1 an. À l’exception des effets allométriques basés sur le poids sur la clairance et le volume de distribution, aucun autre effet dû à l’âge n’a été identifié dans l’analyse PK de population. Les taux de BH4 simulés chez des patients pédiatriques par comparaison avec des patients de plus de 16 ans (médiane et intervalle de confiance à 90 %, ASC à l’état d’équilibre) sont indiquös dans le tableau 8:
Tableau 8: Résumé des expositions PK (<2 ans) – en fonction de la catégorie d’âge

Populations particulières de patients
Des expositions plus élevées à la BH4 ont été observées chez les participants asiatiques. Dans l’analyse PK de population, une ASCss plus élevée de 33 % en moyenne et une Cmax plus élevée de 36 % ont été observées chez les patients asiatiques. Aucune différence significative n’a été observée dans l’exposition à la BH4 dans la population hispanique. Aucune différence n’a été observée entre les femmes et les hommes.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Chez le rat, après administration orale répétée, une dégénérescence/régénérescence des tubules rénaux liées à la sépiaptérine, une inflammation interstitielle et une fibrose ont été observées suite à un dépôt de cristaux dans les tubes collecteurs papillaires.
Aucune résultat n’a été généré à des expositions à la BH4 2 fois supérieures aux niveaux d’exposition à la BH4 chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).
Génotoxicité et carcinogénicité
Dans des études de mutagénicité effectuées sur des bactéries, la sépiaptérine s’est avérée non mutagène, mais a cependant montré un potentiel clastogène sans activation métabolique dans un test d’aberration chromosomique in vitro. Dans un test de micronoyau in vivo et dans un essai Comet chez le rat, la sépiaptrérine n’était pas génotoxique.
Dans une étude de carcinogénicité orale de 26 semaines effectuée sur des souris transgéniques, aucun effet cancérogène n’a été observé à une exposition à la BH4 11 à 15 fois supérieure à celle de l’exposition humaine à la BH4 qui se situait à 60 mg/kg/jour.
Toxicité sur la reproduction
Lors des expositions à la BH4 7 fois supérieures à l’exposition humaine à la BH4 à la DMRH, aucun effet de la sépiaptérine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce ou le développement prénatal et postnatal n’a été observé.
Chez les rates et les lapines gravides exposées à la BH4 9 et 6 fois supérieures aux expositions à la BH4 à la DMRH, aucun effet indésirable de la sépiaptérine sur le développement embryofœtal n’a été constaté.
Dans les études toxicologiques menées sur des animaux juvéniles, lors d’expositions de rats à la BH4 4 fois supérieures à l’exposition humaine à la BH4 à la DMRH, aucun effet dû à la sépiaptérine n’a été observé.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Stabilité après préparation
Le mélange liquide n’est pas conservé. Pour des raisons microbiologiques, toute dose reconstituée doit être administrée de préférence immédiatement après reconstitution. La dose reconstituée doit être jetée si elle n’a pas été utilisée dans les 24 heures après reconstitution si elle a été conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) ou dans les 6 heures si elle a été conservée à une température inférieure à 25 °C. Le mélange doit être conservé à l’abri de la lumière à partir du moment de la reconstitution jusqu’au moment de l’administration.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver l’emballage d’origine (sachet) pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.
Remarques concernant la manipulation
Aucune exigence particulière pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
Pour les patients pesant 16 kg et moins
Sephience doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (9 ml pour le sachet de 250 mg) et une partie de ce mélange conformément à la dose requise doit être administrée par voie orale ou administrée à l’aide d’une seringue d’application (PE ou PP). Si le mélange liquide n’est pas administré immédiatement, il peut être administré dans les 6 heures (lorsqu’il est conservé à température ambiante) ou 24 heures (lorsqu’il est conservé au réfrigérateur) (prendre tous les jours à la même heure). Bien mélanger la préparation pendant 30 secondes ou plus jusqu’à ce qu’elle soit homogène et ne présente plus de grumeaux avant de l’aspirer dans la seringue d’application. La dose aspirée dans la seringue d’application doit être administrée immédiatement. Rincer la seringue avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus de pomme et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
Pour les patients pesant 16 kg ou plus
Les sachets de Sephience ne doivent être ouverts qu’au moment de la reconstitution de la dose. Le contenu entier de chaque sachet doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (10 ml pour chaque sachet de 250 mg; 20 ml pour chaque sachet de 1000 mg) ou avec des aliments mous (2 cuillères à soupe). La poudre doit être bien mélangée avec de l’eau ou du jus de pomme pendant au moins 30 secondes et avec des aliments mous pendant au moins 60 secondes. La dose mélangée doit être administrée immédiatement.
Si le mélange liquide n’est pas administré immédiatement, il peut être administré dans les 6 heures (lorsqu’il est conservé à température ambiante) ou 24 heures (lorsqu’il est conservé au réfrigérateur) (prendre tous les jours à la même heure). Si le mélange ou le mélange avec des aliments mous n’est pas administré immédiatement, mélanger à nouveau pendant au moins 30 secondes ou 60 secondes avant l’administration. Rincer le récipient avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
Administration par sonde d’alimentation entérale
1) Vérifiez que la sonde d’alimentation entérale (taille 6 Fr ou 8 Fr) n’est pas obstruée avant l’administration.
2) Rincez la sonde d’alimentation entérale avec 10 ml d’eau.
3) Administrez la dose requise de Sephience poudre orale dans les 30 minutes suivant le mélange (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
4) Rincez la sonde d’alimentation entérale avec au moins 5 ml d’eau (sonde 6 Fr) ou 15 ml (sonde 8 Fr) et administrez le rinçage.
Ce médicament est compatible avec les sondes d’alimentation entérales en silicone et en polyuréthane.

Numéro d’autorisation

69810

Présentation

Sephience 250 mg: Chaque boîte pliante contient 30 sachets unidose [B].
Sephience 1000 mg: Chaque boîte pliante contient 30 sachets unidose [B].

Titulaire de l’autorisation

PTC Therapeutics Switzerland GmbH, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Juin 2025