Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX28
Mécanisme d’action
La sépiaptérine est un précurseur naturel du cofacteur enzymatique BH4, un cofacteur critique de la phénylalanine hydroxylase (PAH). La sépiaptérine agit comme un double chaperon pharmacologique (sépiaptérine et BH4 chacun avec sa propre affinité de liaison pour différentes PAH), y compris les variants de la PAH fréquemment observés dans la PCU et connus pour être insensibles à la BH4, parmi ceux-ci 10 variants de la PAH sur 15 les plus fréquemment avérés insensibles à la BH4) et améliore l’activité de l’enzyme PAH défectueuse, atteignant une concentration intracellulaire élevée de BH4. En améliorant la stabilité conformationnelle de l’enzyme PAH mal repliée et en augmentant les concentrations intracellulaires de BH4, la sépiaptérine est capable de réduire efficacement les taux sanguins de Phe.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Une étude clinique a été réalisée afin d’évaluer les risques d’un allongement de l’intervalle QT chez les jeunes adultes en bonne santé. Les résultats ont montré qu’il existait une tendance centrale négligeable avec l’augmentation de la modification de QTcF ajustée au placebo par rapport à la valeur initiale avec les concentrations de sépiaptérine ou de BH4 et que la sépiaptérine à des doses jusqu’à 120 mg/kg, administrées avec un repas riche en graisses, était bien tolérée et n’était pas associée à un allongement de l’intervalle QT. Un intervalle QT raccourci a été observé avec l’augmentation croissante de la BH4. Ceci n’a cependant pas été considéré comme cliniquement pertinent, étant donné que la réduction maximale du QTcF s’élevait à -2,13 ms (IC à 90 %: -3,47-0,79 ms) pour une moyenne géométrique de la Cmax corrigée par rapport à la valeur initiale de la BH4 de 732,38 ng/ml , c.-à-d. inférieure au raccourcissement postprandial de QTcF de -5,78 ms.
Efficacité clinique
L’efficacité de Sephience a été évaluée lors de trois études cliniques chez des patients atteints de PCU.
L’étude 1 (PTC923-MD-003-PKU) était une étude clinique internationale en deux parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de 157 patients de tous âges atteints de PCU.
La partie 1 de l’étude a évalué la réponse à la sépiaptérine, avec 14 jours de traitement en ouvert par sépiaptérine, suivis d’un sevrage thérapeutique de la sépiaptérine d’au moins 14 jours. 73,1 % (114/156) des participants à l’étude ont démontré une réduction ≥15 % des taux sanguins de Phe en réponse à la sépiaptérine. La dose de sépiaptérine chez les patients âgés de 2 ans et plus était de 60 mg/kg/jour. Les patients ont reçu pour consigne de poursuivre leur régime alimentaire habituel sans modification.
Les patients âgés de ≥2 ans ayant présenté une réduction ≥15 % des taux sanguins de Phe ont été classés comme répondeurs et ont continué dans la partie 2 (N = 110). Après la période sans traitement de la partie 1, les patients ont été randomisés de manière égale pour recevoir de la sépiaptérine 20 mg/kg/jour pendant les semaines 1 et 2, 40 mg/kg/jour pendant les semaines 3 et 4, 60 mg/kg/jour pendant les semaines 5 et 6 (N = 56) ou un placebo (N = 54) pendant 6 semaines. L’efficacité primaire a été évaluée par la variation moyenne du taux sanguin de Phe entre la valeur initiale et les semaines 5 et 6 dans le groupe traité par sépiaptérine, par rapport à la variation moyenne dans le groupe placebo chez les patients ayant démontré une réduction ≥30 % des taux sanguins de Phe pendant la partie 1. Dans la partie 2, les données démographiques étaient bien équilibrées entre les 2 bras de traitement. L’âge médian au moment du consentement éclairé était de 14 ans (tranche d’âge: 2-54 ans), et les patients étaient majoritairement blancs (91,8 %). Plus de la moitié (65,5 %) des 110 participants présentaient une PCU diagnostiquée à la naissance, et la majorité (82,7 %) présentait une PCU non classique « définie sur le plan biochimique ».
La différence entre les 2 groupes de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001) (Tableau 7).
Les valeurs initiales (baseline) du taux sanguin moyen de Phe étaient comparables pour le groupe sépiaptérine et le groupe placebo (Tableau 7; Figure 1).
Tableau 7: Modification moyenne des taux sanguins de Phe par rapport à la valeur initiale (baseline) jusqu’à la semaine 5 et la semaine 6 dans la partie 2 (collectif d’analyse primaire avec réduction de la Phe vs valeur initiale (baseline) de ≥ 30 % dans la partie 1)

Abréviations: CI: Intervalle de confiance, MC: Least Squares (moindres carrés), EMMR: Mixed Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées), Phe: Phénylalanine, ÉT: Écart type, ET: Erreur type
*Les taux sanguins moyens de Phe le jour -1 et le jour 1 dans la partie 2 de l’étude constituent la valeur initiale.
**La concentration sanguine de Phe se base sur les valeurs moyennes dans les semaines 5 et 6.
Les valeurs moyennes des MC, les erreurs types, les intervalles de confiance et les valeurs p provenaient d’un EMRM avec la modification du taux sanguin de Phe entre les évaluations initiales et post-initiales comme variable de réponse, et les effets fixes pour le traitement, la concentration sanguine initiale de Phe, la strate initiale de la Phe, la visite et l’interaction la visite et le traitement.
Des réponses similaires ont été observées chez des patients atteints de PCU classique (PCUc), avec une réduction de 69 % de la concentration sanguine de Phe à la semaine 6 chez les sujets recevant de la sépiaptérine (N = 6) contre une augmentation de 3 % chez les sujets recevant le placebo (N = 9).
Figure 1: Modification moyenne (ÉT) des taux sanguins de Phe à partir de la valeur initiale jusqu’à la semaine 5 et la semaine 6 dans la partie 2 (analyse primaire avec réduction de la Phe de ≥ 30 % pendant la partie 1 par rapport à la valeur initiale)

Abbreviations: Phe, phénylalanine; ÉT, écart type.
L’étude 3 (PTC923-MD-004-PKU) est une étude clinique de phase III, multicentrique, en ouvert, en cours, visant à évaluer la sécurité et la tolérance à la Phe alimentaire pendant un traitement au long cours par sépiaptérine chez des patients atteints de PCU. Données intermédiaires de 169 patients qui ont été traités par Sephience: 7,5 mg/kg/jour chez des participants âgés de 0 à <6 mois, 15 mg/kg/jour chez des participants âgés de 6 à <12 mois, 30 mg/kg/jour chez des participants âgés de 12 mois à <2 ans ou 60 mg/kg/jour chez des participants âgés de ≥2 ans. Les données intermédiaires indiquent que l’administration journalière de sépiaptérine était associée à une augmentation d’environ 2,3 fois l’absorption journalière moyenne de Phe (27,1 mg/kg/jour au début de l’étude contre 62,5 mg/kg/jour à la semaine 26).
Figure 2: Absorption moyenne de Phe (ÉT) par l’alimentation et taux sanguins de Phe au fil du temps pendant l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire (collectif d’analyse de la tolérance à la Phe alimentaire)

Abréviations: Phe: Phénylalanine, AJR: apport journalier recommandé, ÉT: écart type, S: Semaine
Remarque: La valeur initiale est définie comme l’absorption journalière moyenne de Phe (mg/kg/jour) dans le mois 1. Cette figure résume les données recueillies dans le cadre de l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire. La ligne pointillée du bas correspond à l’AJR pour un adulte atteint de PCU et s’élève à 0,8 g de protéine/kg (ce qui équivaut à environ 40 mg de Phe par kg/jour). La ligne pointillée du haut montre la concentration sanguine de Phe recommandée.
Ces données indiquent que le traitement par la sépiaptérine permet éventuellement une libéralisation du régime alimentaire très restrictif auquel les patients atteints de PCU doivent adhérer. Au moment du filtrage des données, aucune analyse de la qualité de vie n’était disponible.