Propriétés/Effets

Code ATC
M05BX04
Obodence est un médicament biosimilaire.
Mécanisme d’action
Le denosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées au ligand RANK (RANKL), qui est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes. De ce fait, le denosumab diminue la résorption osseuse et augmente la masse et la solidité osseuses tant de l’os cortical que de l’os trabéculaire.
Pharmacodynamique
Le traitement par le denosumab entraîne une diminution rapide du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), avec une réduction de 85% en 3 jours, cette réduction persistant pendant la totalité de l’intervalle entre deux administrations. Cet effet est réversible à l’arrêt du denosumab. En règle générale, les marqueurs du remodelage osseux sont revenus aux valeurs avant traitement au cours des 9 mois suivant l’administration de la dernière dose. Après la reprise du traitement, la réduction du CTX sous denosumab a été comparable à celle observée chez les patients traités pour la première fois par le denosumab.
Immunogénicité
Au cours des essais cliniques, il n’a pas été observé d’anticorps neutralisants contre le denosumab. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu’à 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants. Ce faisant, il n’a été constaté aucune influence de ces anticorps sur le profil pharmacocinétique, le profil de toxicité ou la réponse clinique.
Efficacité clinique
Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées
L’efficacité et la sécurité dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L’étude a inclus 7808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
Après randomisation, ces femmes ont reçu par voie sous-cutanée soit un placebo (n = 3906), soit 60 mg de denosumab (n = 3902) une fois tous les 6 mois. Ces femmes ont toutes bénéficié d’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d’évaluation était l’incidence des nouvelles fractures vertébrales. Parmi les critères d’évaluation secondaires figuraient les incidences de fractures non vertébrales et de fractures de hanche, évaluées après 3 ans.
Le denosumab a entraîné une réduction de 68% du risque à 3 ans de nouvelles fractures vertébrales dans l’étude dans son ensemble, et de 65% (réduction du risque absolu de 6,5%, p < 0,0001) chez les patientes à haut risque fracturaire (définies comme les femmes présentant ≥ 2 critères parmi les 3 suivants au début de l’étude: âge > 70 ans, T-score de DMO ≤ -3,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur, et fractures vertébrales prévalentes).
Une analyse post-hoc année par année a montré que, par rapport au placebo, le denosumab entraînait une réduction de 61% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales lors de la première année (année 0-1) (réduction du risque absolu de 1,4%), de 78% lors de la deuxième année (année 1-2) (réduction du risque absolu de 2,5%) et de 65% lors de la troisième année (année 2-3) (réduction du risque absolu de 2%) (dans tous les cas, p < 0,0001).
Le denosumab a entraîné une réduction significative de l’incidence des fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 20%, réduction du risque absolu de 1,5%, p = 0,0106). Chez les femmes présentant une DMO ≤ -2,5 au niveau du col du fémur au moment de l’inclusion, le denosumab a réduit le risque de fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 35%, réduction du risque absolu de 4,1%, p < 0,001, analyse exploratoire).
L’incidence des fractures de hanche après 3 ans était de 1,2% dans le groupe placebo contre 0,7% dans le groupe denosumab. Le denosumab a entraîné une réduction de 40% du risque relatif de fracture de hanche après 3 ans (réduction du risque absolu de 0,5%) (p < 0,05).
Chez les femmes à haut risque fracturaire (défini comme précédemment: âge, DMO et fractures vertébrales prévalentes au moment de l’inclusion dans l’étude), une réduction de 48% du risque relatif de fracture de hanche a été observée sous denosumab (réduction du risque absolu de 1,1%, p < 0,05). Chez les femmes de plus de 75 ans, chez lesquelles l’incidence des fractures de la hanche est la plus élevée, une analyse post-hoc a mis en évidence une réduction de 62% du risque relatif de fracture de hanche sous denosumab (réduction du risque absolu de 1,4%, p < 0,01).
Le denosumab était supérieur au placebo pour réduire les fractures cliniques de tous types, les fractures vertébrales cliniques (symptomatiques), les fractures non vertébrales (y compris de la hanche), les fractures non vertébrales typiques et les fractures ostéoporotiques typiques.
Les réductions de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales, des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche observées sous denosumab après 3 ans étaient cohérentes quelle que soit la probabilité de fracture à 10 ans initiale.
Effets sur la densité minérale osseuse
Par rapport au placebo, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO après 1, 2 et 3 ans au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées. Après 3 ans, le denosumab avait augmenté la DMO de 9,2% au niveau de la colonne lombaire, de 6,0% au niveau de la hanche (totale), de 4,8% au niveau du col du fémur, de 7,9% au niveau du trochanter, de 3,5% au niveau du radius distal et de 4,1% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001).
Les effets du denosumab étant réversibles à l’arrêt du traitement, celui-ci est associé à une perte de DMO. Après l’arrêt du traitement par denosumab, les marqueurs de la résorption osseuse ont atteint des valeurs 40% à 60% supérieures aux valeurs enregistrées avant le début du traitement, pour néanmoins retourner à la valeur initiale dans un délai de 12 mois. Le risque de perte de DMO et de fractures vertébrales multiples peut donc être plus élevé pendant les 12 premiers mois suivant l’arrêt du denosumab.
Au cours des études cliniques ayant évalué les effets de l’arrêt du traitement par denosumab, la DMO est approximativement revenue aux valeurs d’avant traitement et est restée supérieure à la DMO du groupe placebo au cours des 18 mois suivant l’administration de la dernière dose. Chez certains patients, la DMO a toutefois baissé jusqu’à un niveau inférieur à la valeur initiale mesurée avant le début du traitement. Ces données indiquent qu’il est nécessaire de poursuivre le traitement par denosumab pour maintenir l’effet du médicament. La reprise du traitement par denosumab a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque le denosumab avait été administré pour la première fois.
Étude d’extension en ouvert dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique
N = 4550 femmes (2343 recevant le denosumab et 2207 recevant le placebo), n’ayant pas omis plus d’une dose du médicament à l’essai dans l’étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l’étude au 36e mois, ont été incluses dans une étude d’extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l’efficacité du denosumab à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l’étude d’extension devaient recevoir 60 mg de denosumab tous les 6 mois, ainsi qu’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patientes traitées par denosumab pendant 10 ans maximum, la DMO a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l’étude pivot. L’incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n’ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d’environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d’ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
Traitement de l’ostéoporose chez les hommes
L’efficacité et la sécurité du denosumab administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d’ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un T-score de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d’efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L’efficacité en termes de fractures n’a pas été examinée.
Après 12 mois, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées: de 4,8% au niveau de la colonne lombaire, 2,0% au niveau de la hanche (totale), 2,2% au niveau du col du fémur, 2,3% au niveau du trochanter et 0,9% au niveau du radius distal (dans tous les cas, p < 0,05). Chez 94,7% des hommes, le denosumab a entraîné une augmentation de la DMO au niveau de la colonne lombaire après un an par rapport aux valeurs initiales. Des hausses significatives de la DMO ont été observées au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter au bout de 6 mois (p < 0,0001).
L’efficacité du denosumab n’a pas été étudiée chez des hommes présentant une ostéoporose corticoinduite.
Traitement de patients atteints de cancer de la prostate sous privation androgénique
Au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans, 1468 hommes âgés de 48 à 97 ans et souffrant d’un cancer de la prostate non métastatique confirmé histologiquement ont été traités soit par denosumab, soit par placebo. De plus, les hommes de moins de 70 ans présentaient soit un T-score de DMO < -1,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur soit un antécédent de fracture ostéoporotique. Tous ces hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d’évaluation de l’étude était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
Après 3 ans, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées: 7,9% au niveau de la colonne lombaire, 5,7% au niveau de la hanche (totale), 4,9% au niveau du col du fémur, 6,9% au niveau du trochanter, 6,9% au niveau du radius distal et 4,7% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001). Des augmentations significatives de la DMO ont été observées dès 1 mois après l’administration de la première dose au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter.
Le denosumab a entraîné une diminution significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales: de 85% après 1 an (réduction du risque absolu de 1,6%), de 69% après 2 ans (réduction du risque absolu de 2,2%) et de 62% après 3 ans (réduction du risque absolu de 2,4%) (dans tous les cas, p < 0,01). Après 3 ans, l’incidence des fractures ostéoporotiques au niveau de toutes les localisations squelettiques dans le groupe sous denosumab était inférieure à celle observée dans le groupe placebo (placebo 7,2% vs denosumab 5,2%; réduction du risque relatif de 28%). Toutefois, la différence entre les deux groupes n’était pas statistiquement significative (p = 0,1048).
Traitement de patientes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l’aromatase
Au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 2 ans, 252 femmes âgées de 35 à 84 ans atteintes de cancer du sein non métastatique et recevant un traitement adjuvant par un inhibiteur de l’aromatase ont été traitées soit par denosumab soit par un placebo. Au moment de l’inclusion, les participantes présentaient un T-score de DMO compris entre -1,0 et -2,5 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le critère d’évaluation principal était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
Après 2 ans, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées par rapport au groupe placebo: 7,6% au niveau de la colonne lombaire, 4,7% au niveau de la hanche (totale), 3,6% au niveau du col du fémur, 5,9% au niveau du trochanter, 6,1% au niveau du radius distal et 4,2% au niveau du corps entier sur 2 ans (dans tous les cas, p < 0,0001).
Aspects particuliers liés à la sécurité: histologie osseuse
L’histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n’ayant jamais reçu de traitement contre l’ostéoporose ou ayant été traitées par l’alendronate avant de passer à un traitement par denosumab pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois (n = 41) et/ou au 84e mois (n = 22) de l’étude d’extension chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose. De même, l’histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose après un an de traitement par denosumab. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d’architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d’os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l’étude d’extension chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs du denosumab, mesurés au moyen de la fréquence d’activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.