Propriétés/Effets

Code ATC
M05BX04
Xbryk est un médicament biosimilaire.
Mécanisme d’action
RANKL existe sous la forme d’une protéine soit transmembranaire soit soluble. RANKL est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules à être responsable de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse lors des atteintes osseuses métastatiques. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui se lie à RANKL avec une forte affinité et spécificité, s’opposant ainsi à son interaction avec RANK. Il en résulte une réduction du nombre et de l’activité des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption et la destruction osseuses induites par le cancer.
Dans les modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L’inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des cytostatiques (effet additif). Dans d’autres modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l’épithélium mammaire.
Pharmacodynamique
Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ainsi qu’un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L’inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d’uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de denosumab, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patientes ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
De même, chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et préalablement traités par des bisphosphonates, l’administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l’uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
Les tumeurs à cellules géantes de l’os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination des cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l’ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.
Immunogénicité
Aucun anticorps neutralisant dirigé contre denosumab n’a été détecté au cours des études cliniques menées chez les patients présentant une pathologie tumorale avancée ou des tumeurs à cellules géantes de l’os. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu’à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n’a été constatée.
Efficacité clinique
Efficacité clinique chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides
L’efficacité et la sécurité du denosumab ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle contrôlés contre comparateur actif chez des patients n’ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de denosumab par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d’évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
Dans toutes les études, le denosumab a réduit le risque d’un ou plusieurs SRE (premier et suivants).
Dans l’étude 1 (2046 patientes atteintes d’un cancer du sein avec métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 26,4 mois pour l’acide zolédronique et n’a pas été atteint dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité). L’incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
Dans l’étude 2 (1776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l’acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la non-infériorité); on n’a pas montré de signification statistique quant à la supériorité. Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l’acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447. Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
Dans l’étude 3 (1901 patients avec cancer de la prostate résistant à la castration et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non-infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07). Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79; IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l’acide zolédronique (hazard ratio 2,26; IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
Efficacité clinique en cas de tumeur à cellules géantes de l’os
Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 554 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou dont l’ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de denosumab ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients qui ont interrompu le traitement par denosumab sont entrés dans la phase de suivi de la sécurité d’emploi d’au moins 60 mois. Durant cette phase, les patients qui avaient initialement répondu au denosumab étaient autorisés à recevoir un nouveau traitement par denosumab (p. ex. en cas de récidive).
L’étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d’efficacité de l’étude était le taux de réponse, défini par une élimination d’au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l’étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n’était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l’analyse de l’efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par denosumab. Les 20 patients (100%) ayant fait l’objet d’une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n’ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
L’étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l’os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l’une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p. ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont l’opération planifiée était associée à une forte morbidité (p. ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l’étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d’évaluation de l’étude étaient le temps jusqu’à la progression de la maladie (basée sur l’évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu’au 6e mois dans la cohorte 2. L’effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués.
Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d’imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l’analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l’analyse (voir tableau 1).
Tableau 1. Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os

a Intervalle de confiance exactb NE = non évaluable
Afin de déterminer la réponse tumorale objective, l’évaluation des patients s’est fondée sur les critères de réponse suivants:
·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (critère modifié d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pour évaluer la charge tumorale, sur la base de la tomodensitométrie (TDM) et/ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM);
·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (critère modifié de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) pour évaluer la réponse métabolique à l’aide de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (FDG- PET);
·Modified Choi Criteria (critères de Choi modifiés) pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield, sur la base de la TDM/IRM (densité/taille).
Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, le denosumab a permis d’obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6; 77,9) des patients (voir tableau 1). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n’a pas pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l’efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
Dans l’analyse finale, 500 patients sur les 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l’état de la maladie avait été évalué après l’inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n’a pas été atteint lors de l’analyse finale, car seuls 28 patients sur les 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, le denosumab a prolongé le délai jusqu’à la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l’intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 patients sur les 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par denosumab n’ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu’au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l’étude une lésion cible en dehors des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l’étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l’os au cours de l’étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l’étude a été utilisée chez 106 d’entre eux (67,5%) (voir tableau 2).
Tableau 2. Répartition des interventions chirurgicales prévues vs celles effectivement réalisées chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os (cohorte 2)

N = Nombre de patients de la cohorte 2 dans le groupe d’analyse de l’efficacité, à l’exclusion de ceux qui présentaient une lésion cible dans le poumon/les tissus mous au début de l’étude ou qui ont été opérés d’une lésion dans le poumon/les tissus mous au cours de l’étude
Effet sur les douleurs
Dans l’analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥ 2 points par rapport au début de l’étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥ 2 au début de l’étude) après une semaine de traitement et chez ≥ 50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude.