Données précliniques

L’activité biologique du denosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris (knockout) génétiquement modifiées ou l’administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, p. ex. OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisées afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancers de la prostate et de CBNPC, l’OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L’association de l’OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux témoins. La résistance biomécanique n’a cependant pas été altérée.
Génotoxicité
Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du denosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal.
Toxicité sur la reproduction
Des expositions au denosumab jusqu’à 9,1 fois plus élevées que l’exposition humaine n’ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d’effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés. Chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (ASC) 12 fois supérieures à celles de la dose humaine, il a été observé: une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse; une diminution de l’hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n’y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
Dans des études précliniques sur des souris knockout n’exprimant pas RANK ou RANKL, une altération de la formation des ganglions lymphatiques chez le fœtus a été observée. Chez les souris knockout n’exprimant pas RANK ou RANKL, une absence de montée de lait due à l’inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a aussi été observée.
Les souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté un faible poids de naissance, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu’une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d’études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.