Propriétés/Effets

Code ATC
C09CA09
Mécanisme d'action
L'azilsartan médoxomil est un promédicament efficace par voie orale, rapidement transformé en azilsartan, le principe actif, qui est un antagoniste sélectif de l'angiotensine II dont il bloque la liaison au récepteur AT1 dans de nombreux tissus (voir «Pharmacocinétique»). L'angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine. Ses effets physiologiques incluent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium.
Le blocage du récepteur AT1 de l'angiotensine II inhibe la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et les taux circulants d'angiotensine II qui en résultent ne compensent pas les effets antihypertenseurs de l'azilsartan.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Hypertension essentielle
Chez les patients atteints d'hypertension artérielle essentielle légère à sévère, Azilsartanmedoxomil obtient à raison d'une prise par jour en monothérapie ou en association avec d'autres antihypertenseurs une baisse de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD).
Dans sept essais cliniques contrôlés en double aveugle, 5941 patients au total (3672 sous Azilsartanmedoxomil, 801 sous placebo et 1468 sous comparateur actif) ont été traités. Cet effectif comprenait 51% d'hommes, 26% de sujets âgés de ≥65 ans (5% de ≥75 ans); 67% des patients étaient blancs et 19% noirs.
En semaine 6 de deux essais cliniques chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée (PAS/PAD moyenne à l'inclusion d'env. 145/88 mmHg, PAS/PAD clinique env. 157/92 mmHg), les doses d'Azilsartanmedoxomil de 20 mg, 40 mg et 80 mg avaient obtenu une baisse significative plus marquée de la PAS moyenne sur 24 h mesurée en ambulatoire (MAPA), ainsi que de la PAS clinique prise en position assise à la fin de l'intervalle de prise en guise de placebo.
Par ailleurs, Azilsartanmedoxomil 80 mg a entraîné des baisses significativement supérieures de la PAS par rapport aux doses autorisées les plus élevées d'olmésartan médoxomil et de valsartan (voir tableau ci-dessous).

OLM-M = olmésartan médoxomil
* Différence significative vs placebo d'un niveau de signification 0,05 dans le cadre de l'analyse pas à pas.
† Différence significative vs comparateur(s) d'un niveau de signification de 0,05 dans le cadre de l'analyse pas à pas.
# Dose maximale atteinte dans l'étude 2. Titration forcée en semaine 2, de 20 à 40 mg et de 40 à 80 mg pour Azilsartanmedoxomil, de 20 à 40 mg pour l'olmésartan et de 160 à 320 mg pour le valsartan.
Dans ces deux essais cliniques, la comparaison des principaux effets secondaires entre Azilsartanmedoxomil et les comparateurs actifs (en utilisant un seuil de 3%) s'établissait à: céphalées (Azilsartanmedoxomil 4,8%; olmesartan médoxomil: 5,5% et valsartan 7,6%) et vertige (Azilsartanmedoxomil 3,0%; olmesartan médoxomil 3,3% et valsartan: 1,8%); dyslipidémie (Azilsartanmedoxomil 3,5%; olmesartan médoxomil 2,4% et valsartan 1,1%).
En 24 semaines de traitement, on a observé une diminution de PAS/PAD clinique significativement plus forte sous Azilsartanmedoxomil que sous ramipril (les deux à p<0,001), la variation depuis l'inclusion était de -20,6/-10,2 mmHg sous Azilsartanmedoxomil 40 mg, de -21,2/-10,5 mmHg sous Azilsartanmedoxomil 80 mg et de -12,2/-4,9 mmHg sous ramipril 10 mg. Les principaux effets indésirables (en utilisant un seuil de 3%) étaient: nasopharyngite (Azilsartanmedoxomil 5,5%; ramipril 5,8%), céphalées (Azilsartanmedoxomil 3,7%; Ramipril 4,8%) et toux (Azilsartanmedoxomil 1,2%; ramipril 8,2%).
Dans tous les essais, la majeure partie de l'effet antihypertenseur s'est manifesté dans les 2 premières semaines de traitement. L'effet maximum a été observé après 4 semaines et s'est maintenu jusqu'à la fin de l'essai. L'effet antihypertenseur d'Azilsartanmedoxomil sur la pression artérielle systolique et diastolique s'est maintenu au-delà de l'intervalle de prise de 24 h. Le rapport creux/pic corrigé en fonction du placebo s'établissait à 80% ou plus pour la PAS et la PAD.
Aucun cas d'hypertension rebond n'a été observé après un arrêt brusque d'Azilsartanmedoxomil au bout de 6 mois de traitement.
Dans l'ensemble, aucune différence de tolérance et d'efficacité n'a été notée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une sensibilité supérieure aux effets hypotenseurs chez certains individus âgés ne saurait être exclue (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme avec d'autres ARA II et ICA, l'effet antihypertenseur a été plus faible chez les patients noirs (population ayant généralement un faible taux de rénine) que chez les autres patients.
L'administration concomitante d'Azilsartanmedoxomil 40 et 80 mg avec un inhibiteur calcique (amlodipine) ou un diurétique de type thiazidique (chlortalidone) a obtenu une baisse de la pression artérielle supérieure à celle de l'autre antihypertenseur seul. Dans un essai contrôlé, en association avec 5 mg d'amlodipine, Azilsartanmedoxomil 40 mg a obtenu une diminution de la pression artérielle clinique de 27,0/12,0 et Azilsartanmedoxomil 80 mg de 25,5/12,7 mmHg comparés à 15,9/7,1 mmHg sous amlodipine seule.
Dans un autre essai, en association avec 25 mg de chlortalidone, Azilsartanmedoxomil 40 mg a obtenu une baisse de PAS/PAD clinique de 36,2/16,2 et Azilsartanmedoxomil 80 mg de 34,4/16,0 mmHg, comparés à 21,8/8,9 mmHg sous chlortalidone seule. Par ailleurs, chez les patients dont Azilsartanmedoxomil seul ne pouvait suffisamment contrôler la pression artérielle, l'adjonction de chlortalidone ou d'hydrochlorothiazide a permis d'obtenir une nouvelle baisse de PAS et PAD. Les événements indésirables dose-dépendants, incluant vertiges, hypotension artérielle et élévation de la créatinine sérique, ont été plus fréquents lors de l'administration simultanée avec un diurétique qu'avec Azilsartanmedoxomil seul, tandis que l'hypokaliémie était moins fréquente qu'avec le diurétique seul (voir «Effets indésirables»).
Les effets bénéfiques d'Azilsartanmedoxomil sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et les lésions d'organe cible sont actuellement inconnus.
Effet sur la repolarisation cardiaque
Une étude approfondie des intervalles QT/QTc, afin d'évaluer le potentiel d'Azilsartanmedoxomil de prolongation de l'intervalle QT/QTc chez des sujets sains, n'a pas mis en évidence de prolongation de l'intervalle QT/QTc à la dose de 320 mg d'Azilsartanmedoxomil.