Composition

Principes actifs
Guselkumab, produit par des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
Excipients
Seringue préremplie de 100 mg et stylo prérempli de 100 mg
Saccharose, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pour 1 ml.
Seringue préremplie de 200 mg et stylo prérempli de 200 mg
Saccharose, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pour 2 ml.
Flacon de 200 mg
Saccharose, édétate disodique correspondant à 0,05 mg de sodium, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, méthionine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pour 20 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Psoriasis en plaques
TREMFYA solution injectable est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique, modéré à sévère, qui sont éligibles à un traitement systémique.
Arthrite psoriasique
TREMFYA solution injectable est indiqué, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), dans le traitement de patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement antérieur par un agent antirhumatismal de fond (DMARD) ou n'ayant pas toléré celui-ci (voir «Propriétés/Effets»).
Colite ulcéreuse
TREMFYA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère ayant présenté une réponse insuffisante ou ne répondant plus à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, ou n'ayant pas toléré ceux-ci.
Maladie de Crohn
TREMFYA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère ayant présenté une réponse insuffisante ou ne répondant plus à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, ou n'ayant pas toléré ceux-ci.

Posologie/Mode d’emploi

TREMFYA doit être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des domaines thérapeutiques indiqués.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de TREMFYA est de 100 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d'une dose d'entretien toutes les 8 semaines.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse au bout de 16 semaines de traitement.
Arthrite psoriasique
La dose recommandée de TREMFYA est de 100 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d'une dose d'entretien toutes les 8 semaines.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse au bout de 24 semaines de traitement.
Colite ulcéreuse
La dose d'induction recommandée de TREMFYA est de 200 mg et est administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période d'au moins une heure à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8.
Après la période de traitement d'induction, la posologie recommandée est de 100 mg sous forme d'injection sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines (q8s). Selon le jugement clinique, une posologie d'entretien de 200 mg sous forme d'injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines (q4s) peut également être envisagée (voir «Efficacité clinique»/«Résultats des sous-groupes relatifs à la posologie»).
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
Maladie de Crohn
La dose d'induction recommandée de TREMFYA est de:
·200 mg, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période d'au moins une heure à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8,
ou
·400 mg, administrée sous forme d'injection sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8.
Après la période de traitement d'induction, la posologie recommandée est de 100 mg sous forme d'injection sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines (q8s). Selon le jugement clinique, une posologie d'entretien de 200 mg sous forme d'injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines (q4s) peut également être envisagée (voir «Efficacité clinique»/«Résultats des sous-groupes relatifs à la posologie»).
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse clinique après 12 semaines de traitement.
Des immunomodulateurs et/ou des corticostéroïdes peuvent être administrés pendant le traitement par TREMFYA. Pour les patients qui ont répondu au traitement par TREMFYA, les corticostéroïdes peuvent être réduits ou arrêtés conformément aux normes de traitement.
Si une dose a été oubliée, administrer la dose dès que possible. Reprendre ensuite la dose à l'heure prévue selon le calendrier habituel.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
TREMFYA n'a pas été étudié chez cette population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
TREMFYA n'a pas été étudié chez cette population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Patients âgés
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients âgés. Les données disponibles sont limitées. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population et des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l' efficacité de TREMFYA n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration:
Administration par voie sous-cutanée
TREMFYA doit être administré par voie sous-cutanée, dans l'abdomen ou la cuisse. Dans la mesure du possible, les zones cutanées présentant des signes de psoriasis ne doivent pas être utilisées comme sites d'injection.
Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes TREMFYA si le médecin estime cela approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi médical adéquat des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la dose complète de TREMFYA conformément aux «Instructions d'utilisation» fournies séparément dans l'emballage. Pour des informations plus précises concernant la préparation et les précautions particulières de manipulation, voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
Perfusion intraveineuse (colite ulcéreuse et maladie de Crohn)
TREMFYA 200 mg en flacon est exclusivement destiné à la perfusion intraveineuse. La perfusion intraveineuse de TREMFYA doit être effectuée par un personnel médical qualifié. Pour les instructions de préparation, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Infections actives cliniquement importantes (p.ex. tuberculose active).

Mises en garde et précautions

Infections
TREMFYA peut augmenter le risque d'infections. Chez les patients présentant une infection active cliniquement importante, le traitement par TREMFYA ne doit pas être instauré tant que l'infection n'est pas guérie ou convenablement traitée.
Dans les études cliniques, des infections sont survenues lors de psoriasis en plaques (23% vs 21% pour le placebo; ≤0,2% d'infections sévères dans les deux groupes), lors d'arthrite psoriasique (21% dans les deux groupes TREMFYA et placebo; ≤0,8% d'infections sévères dans les deux groupes), lors de la colite ulcéreuse (14% dans les deux groupes TREMFYA et placebo; ≤0,5% d'infections sévères dans les deux groupes) et lors de la maladie de Crohn (17% contre 19% pour le placebo, ≤0,3% d'infections sévères dans les deux groupes).
Les patients séropositifs au VHC ou au VIH, les patients pour lesquels le test de dépistage de l'hépatite B est positif et les patients ayant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ont été exclus des études cliniques.
Les patients traités par TREMFYA doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes d'une infection aiguë ou chronique cliniquement importante. Si un patient développe une infection sévère ou cliniquement importante, ou ne répond pas à un traitement standard, il devra être étroitement surveillé et le traitement par TREMFYA devra être interrompu jusqu'à guérison de l'infection.
Dépistage de la tuberculose avant le traitement
Dans les études cliniques, les patients présentant une tuberculose (TB) latente et recevant simultanément un traitement par TREMFYA et une prophylaxie anti-TB appropriée n'ont pas développé de TB. Avant d'instaurer le traitement par TREMFYA, les patients doivent être examinés pour dépister une infection TB. Le traitement d'une TB latente doit être instauré avant d'administrer TREMFYA. Les patients recevant TREMFYA doivent être surveillés pendant et après le traitement afin de dépister des signes et des symptômes d'une TB active. TREMFYA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TB active. Chez les patients présentant des antécédents de TB latente ou active pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé, un traitement anti-TB devra être envisagé avant l'instauration d'un traitement par TREMFYA.
Tumeurs malignes
Les patients atteints de psoriasis ayant reçu auparavant un traitement UV devront faire l'objet d'un examen minutieux avant et pendant le traitement par TREMFYA afin de dépister la présence de tumeurs cutanées.
Traitement concomitant par d'autres immunosuppresseurs systémiques ou une photothérapie
La sécurité et l'efficacité de TREMFYA en association avec des immunosuppresseurs, y compris des agents biologiques, ou la photothérapie n'ont pas été évaluées dans les études cliniques portant sur le psoriasis en plaques ou l'arthrite psoriasique.
La sécurité et l'efficacité de TREMFYA en association avec des agents biologiques ou des inhibiteurs de JAK n'ont pas été évaluées dans les études cliniques portant sur la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn. Pour les traitements concomitants autorisés dans la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn, voir «Efficacité clinique».
Hypersensibilité
De graves réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, ont été rapportées après la commercialisation. Certaines graves réactions d'hypersensibilité, dont des cas d'urticaire et de dyspnée, sont survenus plusieurs jours à plusieurs semaines après le traitement par le guselkumab. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de TREMFYA doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
Immunisations
Avant d'instaurer le traitement par TREMFYA, la réalisation de toutes les vaccinations nécessaires doit être achevée conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse et le maintien de la réponse aux vaccins inactivés qui ont été administrés avant ou pendant le traitement par TREMFYA. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps que TREMFYA. Un délai suffisant entre des vaccinations avec des vaccins vivants et le début du traitement devra être respecté conformément aux recommandations vaccinales actuelles sur les principes actifs immunosuppresseurs.
Des informations pertinentes sur l'utilisation de principes actifs immunosuppresseurs avec des vaccins spécifiques sont également disponibles dans les informations professionnelles correspondantes.
Excipients
Tremfya solution à diluer pour perfusion contient moins de 1 mol de sodium (23 mg) par flacon, c-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Dans une étude de phase I menée chez des sujets atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, les modifications de l'exposition systémique (Cmax et ASCinf) au midazolam, à la S-warfarine, à l'oméprazole, au dextrométhorphane et à la caféine, observées après une dose unique de guselkumab, n'étaient pas cliniquement significatives. Ceci indique que des interactions médicamenteuses entre le guselkumab et les substrats de différentes enzymes du CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP1A2) sont peu probables. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de guselkumab et de substrats du CYP450.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et au moins 12 semaines après la fin de celui-ci.
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi du guselkumab chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de TREMFYA doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le guselkumab est excrété dans le lait maternel humain. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant l'accouchement et pour diminuer à de faibles concentrations peu de temps après; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu pendant cette période. La décision d'interrompre le traitement par TREMFYA ou de s'abstenir d'instaurer le traitement doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par TREMFYA pour la femme. Pour les informations relatives à l'excrétion du guselkumab dans le lait maternel chez l'animal, voir «Données précliniques».
Fertilité
Les effets du guselkumab sur la fertilité humaine n'ont pas été évalués. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de TREMFYA repose sur les données d'études de phase II et de phase III incluant 5926 patients, dont 2711 patients atteints de psoriasis en plaques ayant été traités par 100 mg de TREMFYA aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines (q8s), 1229 patients atteints d'arthrite psoriasique ayant été traités soit par 100 mg de TREMFYA aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, soit par 100 mg de TREMFYA toutes les 4 semaines, 897 patients atteints de colite ulcéreuse et 1089 patients atteints de la maladie de Crohn.
Dans les études de phase II et de phase III portant sur le psoriasis en plaques, l'arthrite psoriasique, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, 4632 patients ont été exposés pendant au moins 1 an.
On ne dispose d'aucune donnée de sécurité de phase III contrôlée issue de patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse ayant été traités pendant plus d'un an par le guselkumab.
Les infections des voies respiratoires ont constitué l'effet indésirable (EI) le plus fréquent (18,3 pour 100 patients-années).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables provenant d'études cliniques et de l'expérience post-commercialisation sont présentés ci-dessous. La fréquence des effets indésirables est basée sur leur apparition dans des parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques de phase III portant sur le psoriasis (VOYAGE 1 et VOYAGE 2), l'arthrite psoriasique (DISCOVER 1 et DISCOVER 2 avec le schéma posologique TREMFYA 100 mg q8s), la colite ulcéreuse [étude d'induction QUASAR (QUASAR-IS) et étude d'entretien QUASAR (QUASAR MS)] et la maladie de Crohn (GALAXI 1, 2 et 3 ainsi que GRAVITI). Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence pour 100 patients-années, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (≥1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquent: infections des voies respiratoiresa (18,3 pour 100 patients-années).
Fréquent: infections à Herpes simplexb, infections à teigne, gastroentérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: neutrophiles diminués.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité.
Rare: anaphylaxiesg.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: transaminases augmentéesd.
Occasionnel: bilirubine augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: urticaire, rashs.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: réactions au site d'injectione.
a Infections des voies respiratoires: bronchite, rhinopharyngite, pharyngite, infection des voies respiratoires, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, COVID-19, grippe.
b Infections à Herpes simplex: herpès génital, Herpes simplex génital, Herpes simplex, infection à herpèsvirus, herpès nasal, herpès buccal.
c Infections à teigne: Tinea corporis, eczéma marginé de Hebra, infection à teigne, Tinea manuum, Tinea pedis, Pityriasis versicolor.
d Transaminases augmentées: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, hypertransaminasémie, test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées, fonction hépatique anormale.
e Réactions au site d'injection: érythème au site d'injection, douleur au site d'injection, réactions au site d'injection.
f Rashs: rash, rash érythémateux, rash papuleux, rash prurigineux.
g Anaphylaxies: réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactoïde, allergie de type I.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes
Dans les études cliniques portant sur la maladie de Crohn (GALAXI et GRAVITI), pendant une période de traitement d'environ un an, 3 cas (2 carcinomes basocellulaires et 1 cancer folliculaire de la thyroïde) ont été signalés chez les patients traités par guselkumab contre 0 cas de tumeurs malignes chez les patients traités par placebo ou par ustékinumab. Un lien causal avec le guselkumab n'est pas établi, mais il ne peut pas être exclu avec certitude.
Transaminases augmentées, bilirubine augmentée
Pendant la période contrôlée contre placebo de deux études cliniques de phase III portant sur l'arthrite psoriasique, une augmentationdes transaminases (incluant: alanine aminotransférase (ALAT) élevée, aspartate aminotransférase (ASAT) élevée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées, test hépatique anormal, hypertransaminasémie) a été plus fréquemment rapportée comme effet indésirable dans le groupe traité par TREMFYA (8,4%) que dans le groupe placebo (4,6%). Sur une période de 1 an, des effets indésirables comprenant une élévation des transaminases ont été rapportés chez 12,3% des patients ayant été traités par TREMFYA. Pendant la période contrôlée contre placebo de deux études cliniques de phase III portant sur le psoriasis, le taux des effets indésirables «Transaminases augmentées» était de 2,6% dans le groupe traité par TREMFYA et de 1,9% dans le groupe placebo. Dans la majorité des cas, l'augmentation des transaminases a été légère et transitoire et n'a pas entraîné l'arrêt du traitement.
Sur la base des analyses de laboratoire, pendant la période contrôlée contre placebo de deux études cliniques de phase III sur l'arthrite psoriasique, des augmentations de la bilirubine ont été plus fréquemment rapportées dans le groupe traité par TREMFYA (5,8%) que dans le groupe placebo (2,2%). Aucune augmentation supérieure à 3 fois la valeur normale supérieure n'a été observée. Les augmentations de la bilirubine n'étaient généralement pas liées à une augmentation de la bilirubine directe. Sur une période de 1 an, des effets indésirables avec élévation de la bilirubine ont été rapportés chez 6,8% des patients du groupe traité par TREMFYA. Sur la base des analyses de laboratoire, dans deux études cliniques de phase III portant sur le psoriasis, l'augmentation de la bilirubine pendant la période contrôlée contre placebo était de 5,1% dans le groupe traité par TREMFYA et de 5,3% dans le groupe placebo.
Dans des études de phase II/III groupées portant sur la colite ulcéreuse, des taux d'ALAT augmentés de ≥3 × LSN ont été rapportés chez 0,2% des patients traités par TREMFYA, comparé à 0,3% dans le groupe placebo. Chez les patients traités par TREMFYA, aucune augmentation des taux d'ASAT de ≥3 × LSN et aucune augmentation de la bilirubine totale de ≥2 × LSN ne sont survenues.
Dans l'étude d'entretien sur la colite ulcéreuse menées jusqu'à la semaine 44, des taux d'ALAT augmentés de ≥3 × LSN et de < 5 × LSN ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par TREMFYA, comparé à 0,3% dans le groupe placebo. De plus, 0,1% des patients traités par TREMFYA ont signalé une augmentation des taux d'ALAT > 5 × LSN, alors que dans le groupe placebo, aucun cas n'a été observé. Des augmentations de la bilirubine totale ≥2 × LSN ont été signalées chez 0,6% des patients traités par TREMFYA, comparé à 0,7% dans le groupe placebo. Il n'y a eu aucune augmentation de l'ASAT ≥3 × LSN. Tous les patients présentant des valeurs initiales anormales de l'ALAT de ≥3 × LSN après le traitement d'entretien ou de la bilirubine totale de ≥2 × LSN dans les études d'induction ou d'entretien présentaient des facteurs de risque pertinents.
Dans des études cliniques de phase II/III groupées portant sur la maladie de Crohn, au cours de la période rapportée d'environ un an, 3,4% des patients dans le groupe de traitement par TREMFYA 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (q4s) et 4,1% des patients dans le groupe de traitement par TREMFYA 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines (q8s) ont rapporté des événements indésirables d'augmentation des taux de transaminases (notamment ALAT augmentée, ASAT augmentée, enzymes hépatiques augmentées et transaminases augmentées, fonction hépatique anormale, test hépatique augmenté), par rapport à 2,4% dans le groupe placebo.
Dans des études cliniques de phase II/III groupées portant sur la maladie de Crohn, au cours d'une période rapportée d'environ un an, 2,7% des patients dans le groupe de traitement par TREMFYA 200 mg par voie sous-cutanée q4s et 2,6% des patients dans le groupe de traitement par TREMFYA 100 mg par voie sous-cutanée q8s ont rapporté des taux d'ALAT ou d'ASAT augmentés de ≥3 × LSN, par rapport à 1,9% dans le groupe placebo. Dans la plupart des cas, l'augmentation des transaminases a été transitoire et n'a pas entraîné d'arrêt du traitement.
Dans des études cliniques de phase II/III groupées portant sur la maladie de Crohn, au cours de la période rapportée d'environ un an, des augmentations de la bilirubine totale de ≥2 × LSN ont été rapportées chez 1,7% des patients dans le groupe de traitement par TREMFYA 200 mg par voie sous-cutanée q4s et chez 1,7% des patients dans le groupe de traitement par TREMFYA 100 mg par voie sous-cutanée q8s par rapport à 0,3% dans le groupe placebo. Dans la plupart des cas, l'augmentation de la bilirubine était temporaire et n'a pas entraîné d'arrêt du traitement.
Diminution de la numération des neutrophiles
Pendant la période contrôlée contre placebo de deux études cliniques de phase III portant sur l'arthrite psoriasique, une diminution du nombre de neutrophiles a été plus fréquemment rapportée comme effet indésirable dans le groupe traité par TREMFYA (0,9%) que dans le groupe placebo (0%). Sur une période de 1 an, des effets indésirables avec diminution de la numération des neutrophiles ont été rapportés chez 0,9% des patients du groupe traité par TREMFYA. Dans la majorité des cas, la diminution des neutrophiles sanguins a été légère et transitoire, n'était associée à aucune infection et n'a pas conduit à l'arrêt du traitement. Pendant la période contrôlée contre placebo de deux études cliniques de phase III portant sur le psoriasis, l'effet indésirable «neutrophiles diminués» a été observé chez 0% des patients du groupe traité par TREMFYA et chez 0,2% des patients du groupe placebo.
Gastroentérite
Pendant la période contrôlée contre placebo de deux études cliniques de phase III portant sur le psoriasis, l'incidence des gastro-entérites a été plus élevée dans le groupe traité par TREMFYA (1,1%) que dans le groupe placebo (0,7%). Jusqu'à la semaine 264, 5,8% de tous les patients traités par TREMFYA ont rapporté une gastro-entérite. Ces effets indésirables à type de gastro-entérite étaient non graves et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement par TREMFYA jusqu'à la semaine 264.
Les taux de gastro-entérites observés pendant la période contrôlée contre placebo des études cliniques de phase III portant sur l'arthrite psoriasique étaient similaires à ceux observés dans les études cliniques portant sur le psoriasis.
Réactions au site d'injection
Lors de deux études cliniques de phase III portant sur le psoriasis, des réactions au site d'injection sont survenues lors de 0,7% des injections de TREMFYA et de 0,3% des injections de placebo jusqu'à la semaine 48. Jusqu'à la semaine 264, 0,4% des injections de TREMFYA ont été associées à des réactions au site d'injection. Les réactions au site d'injection étaient d'intensité légère à modérée. Aucun de ces événements n'a été grave et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement par TREMFYA.
Lors de deux études cliniques de phase III portant sur l'arthrite psoriasique, le nombre de patients ayant rapporté 1 ou plusieurs réactions au site d'injection jusqu'à la semaine 24 était faible et légèrement plus élevé dans le groupe traité par TREMFYA que dans le groupe placebo; 5 (1,3%) patients dans le groupe traité par TREMFYA q8s et 1 (0,3%) patient dans le groupe placebo. Sur une année, la proportion de patients ayant rapporté 1 ou plusieurs réactions au site d'injection était de 1,6% dans le groupe traité par TREMFYA q8s.
Dans l'étude de phase III sur le traitement d'entretien dans la colite ulcéreuse jusqu'à la semaine 44, la proportion de patients ayant rapporté une ou plusieurs réactions au site d'injection sous TREMFYA était de 7,9% (2,5% des injections) dans le groupe TREMFYA 200 mg q4s (TREMFYA était administré sous forme de deux injections de 100 mg dans l'étude sur le traitement d'entretien dans la colite ulcéreuse) et aucune réaction au site d'injection dans le groupe TREMFYA 100 mg q8s. La plupart des réactions au site d'injection étaient légères et aucune n'a été grave.
Dans les études cliniques de phase II et de phase III dans la maladie de Crohn jusqu'à la semaine 48, la proportion de patients ayant rapporté une ou plusieurs réactions sous-cutanées au site d'injection sous TREMFYA était de 4,1% (0,8% des injections) dans le groupe de traitement qui a reçu une induction intraveineuse par 200 mg de TREMFYA puis 200 mg par voie sous-cutanée q4s, et de 1,4% (0,6% des injections) des patients dans le groupe 200 mg en induction intraveineuse puis 100 mg par voie sous-cutanée q8s. De manière générale, les réactions au site d'injection étaient légères et aucune n'a été grave.
Dans une étude clinique de phase III sur la maladie de Crohn jusqu'à la semaine 48, la proportion de patients ayant rapporté une ou plusieurs réactions au site d'injection sous TREMFYA était de 7% (1,3% des injections) dans le groupe de traitement qui a reçu une induction sous-cutanée par 400 mg de TREMFYA puis 200 mg par voie sous-cutanée q4s, et de 4,3% (0,7% des injections) des patients dans le groupe 400 mg en induction sous-cutanée puis 100 mg par voie sous-cutanée q8s. La plupart des réactions au site d'injection étaient légères et aucune n'a été grave.
Populations particulières
Patients âgés
Colite ulcéreuse
Chez les patients de ≥65 ans, au cours de la phase d'induction contrôlée par placebo, des infections sont survenues plus fréquemment dans le groupe guselkumab que dans le groupe placebo (22,5% contre 9,5%).
Immunogénicité
Psoriasis en plaques/arthrite psoriasique
D'après les analyses groupées des études de phase II et de phase III auprès de patients atteints de psoriasis et d'arthrite psoriasique, 5% (n = 145) des patients traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament pendant une durée de traitement allant jusqu'à 52 semaines. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 8% (n = 12) présentaient des anticorps considérés comme neutralisants, soit 0,4% de l'ensemble des patients traités par TREMFYA. Dans les analyses groupées des études de phase III, environ 15% des patients atteints de psoriasis traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament pendant une période allant jusqu'à 264 semaines de traitement. Environ 5% des patients ayant développé des anticorps anti-médicament avaient des anticorps classés comme étant neutralisants, ce qui correspond à 0,76% de tous les patients traités par TREMFYA. En raison de la faible fréquence de l'immunogénicité, aucune déclaration pertinente ne peut être faite concernant les éventuels effets des anticorps anti-médicament sur l'efficacité et la sécurité.
Colite ulcéreuse
Dans une analyse de phase II/III groupée (QUASAR) jusqu'à la semaine 56 (n = 501), 12% (n = 58) des patients traités par TREMFYA ont développé des anticorps contre le médicament. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, 16% (n = 9) ont présenté des anticorps qui ont été classés comme neutralisants, ce qui correspond à 2% de l'ensemble des patients traités par TREMFYA. La plupart des patients chez lesquels des anticorps anti-guselkumab ont été détectés présentaient un titre faible. Bien que la quantité de données soit faible en raison de la faible immunogénicité dans la colite ulcéreuse, les anticorps anti-guselkumab, y compris les anticorps neutralisants, ne semblent pas être liés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité d'emploi. Ceci repose sur l'évaluation de tous les sujets qui ont reçu une dose quelconque de guselkumab pendant le traitement d'induction et/ou d'entretien et qui ont développé des anticorps anti-guselkumab.
Maladie de Crohn
Parmi les 1015 patients des études GALAXI et GRAVITI ayant reçu TREMFYA dans la phase d'induction soit par voie intraveineuse (IV) soit par voie sous-cutanée (SC), puis 100 mg SC q8s ou 200 mg SC q4s dans le traitement d'entretien, 57 (5,6%) patients présentaient un résultat positif au test de détection des anticorps anti-guselkumab jusqu'à la semaine 48. Parmi ces 57 patients, 5 (8,8%) présentaient un résultat positif au test de détection des anticorps neutralisants, ce qui correspond à 0,5% (5 sur 1015) des patients ayant été traités par guselkumab.
La plupart des patients chez lesquels des anticorps anti-guselkumab ont été détectés présentaient un titre faible. Bien que la quantité de données soit faible en raison de la faible immunogénicité dans la maladie de Crohn, les anticorps anti-guselkumab, y compris les anticorps neutralisants, ne semblent pas être liés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité d'emploi. Ceci repose sur l'évaluation de l'ensemble des patients ayant reçu une dose quelconque de guselkumab pendant le traitement d'induction et/ou d'entretien et qui ont développé des anticorps anti-guselkumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses intraveineuses de guselkumab allant jusqu'à 1200 mg ainsi que des doses sous-cutanées de guselkumab allant jusqu'à 400 mg lors d'une visite d'administration de dose unique ont été administrées dans des études cliniques sans toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit immédiatement être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC16
Mécanisme d'action
Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1λ humain qui se lie de façon sélective via les sites de liaison à l'antigène à l'interleukine 23 (IL-23) avec une spécificité et une affinité élevées. L'IL-23 agit notamment sur la différenciation, l'expansion et la survie de certaines sous-populations de lymphocytes T (p. ex.lymphocytes Th17) et de certaines sous-populations de cellules de l'immunité innée, ainsi que sur la libération des cytokines proinflammatoires IL-17A, IL-17F et IL-22. Chez l'homme, il a été montré que le blocage sélectif de l'IL-23 permet de normaliser la production de ces cytokines.
Dans les modèles in vitro, il a été montré que le guselkumab inhibe la bioactivité de l'IL-23 en bloquant son interaction avec le récepteur de surface cellulaire de l'IL-23, perturbant ainsi la signalisation, l'activation et la cascade cytokinique médiées par l'IL-23.
Dans le psoriasis, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, les cellules myéloïdes qui expriment le récepteur Fc-gamma 1 (CD64) se sont révélées être la source principale d'IL-23 dans les tissus enflammés. Pour le guselkumab, le blocage de l'IL-23 et la liaison au CD64 ont été démontrés in vitro. Ces résultats indiquent que le guselkumab est en mesure de neutraliser l'IL-23 dans les sites présentant une inflammation cellulaire.
Pharmacodynamique
Psoriasis en plaques
Les taux d'IL-23 sont élevés dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Le guselkumab exerce ses effets cliniques sur le psoriasis en plaques en inhibant la voie cytokinique de l'IL-23 par modulation de profils d'expression de gènes dans les zones cutanées concernées. Ces effets locaux entraînent une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et de la concentration des lymphocytes T. Par ailleurs, lors des études de phase II et de phase III, une réduction des taux sériques d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 a été observée chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités par le guselkumab comparés au groupe placebo.
Arthrite psoriasique
Dans les études de phase III conduites chez des patients présentant une arthrite psoriasique, les taux sériques de protéines de phase aiguë, protéine C-réactive, sérum amyloïde A et IL-6 ainsi que les taux de cytokines effectrices des Th17 (IL-17A, IL-17F et IL-22) étaient élevés au début de l'étude. Le guselkumab a abaissé la concentration de ces protéines dans les 4 semaines suivant l'instauration du traitement. Le guselkumab a réduit la concentration de ces protéines jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et au placebo.
Efficacité clinique
Psoriasis en plaques
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été étudiées au cours de quatre études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et/ou comparateur actif, menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à une photothérapie ou à un traitement systémique. Deux études (VOYAGE 1 et VOYAGE 2) ont évalué l'efficacité et la sécurité du guselkumab versus placebo et adalimumab chez 1829 patients adultes. Dans l'étude VOYAGE 2, l'arrêt du guselkumab et la reprise du traitement ont été en outre étudiés à la semaine 28 chez les patients répondeurs, par rapport à la poursuite du traitement en continu. Les patients qui avaient déjà été traités par le guselkumab ou l'adalimumab, ainsi que les patients présentant un psoriasis érythrodermique, un psoriasis en gouttes ou un psoriasis pustuleux ont été exclus des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2. Une autre étude (NAVIGATE) a évalué l'efficacité et la sécurité du guselkumab versus ustékinumab chez 268 patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à l'ustékinumab.
L'étude clinique (ORION) visait à évaluer l'efficacité, la sécurité, la PK, l'immunogénicité, les possibilités d'utilisation et l'acceptation du guselkumab administré avec le stylo prérempli.
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
Les patients randomisés dans le groupe guselkumab ont reçu 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu'à la semaine 20 (VOYAGE 2). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab ont reçu 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu'à la semaine 23 (VOYAGE 2). Dans les deux études, les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu 100 mg de guselkumab aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VOYAGE 1, tous les patients, y compris ceux qui avaient été randomisés dans le groupe sous adalimumab à la semaine 0, ont reçu 100 mg de guselkumab en ouvert à la semaine 52, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VOYAGE 2, les patients qui avaient été randomisés dans le groupe guselkumab à la semaine 0 et présentaient une amélioration du PASI (Psoriasis Area and Severity Index) d'au moins 90% (réponse PASI 90) à la semaine 28 ont été re-randomisés soit pour poursuivre le traitement par le guselkumab toutes les 8 semaines (traitement d'entretien), soit pour recevoir le placebo (arrêt du traitement). Les patients appartenant au dernier groupe (nouvelle randomisation après placebo) ont à nouveau été traités par le guselkumab après la perte d'au moins 50% de l'amélioration de leur PASI à la semaine 28 (posologie au moment de la reprise du traitement ainsi que 4 semaines plus tard, puis toutes les 8 semaines). Les patients du groupe guselkumab sans réponse PASI 90 ont poursuivi le traitement par le guselkumab. Chez les patients qui avaient été randomisés dans le groupe sous adalimumab et qui présentaient une réponse PASI 90 à la semaine 28, le traitement a été arrêté et un traitement par le guselkumab a été instauré en cas de perte d'au moins 50% de l'amélioration du PASI à la semaine 28. Les patients qui avaient été randomisés dans le groupe sous adalimumab à la semaine 0 et qui n'avaient pas obtenu de réponse PASI 90 ont reçu le guselkumab aux semaines 28 et 32, puis toutes les 8 semaines. Tous les participants de l'étude ont reçu le guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 76.
Dans les études VOYAGE 1 et 2, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient homogènes au sein des populations des études, avec respectivement une moyenne de surface corporelle atteinte (SCA) de 22% et 24%, une médiane de score PASI à l'inclusion de 19 dans les deux études, un score IGA à l'inclusion (Investigator's Global Assessment, évaluation globale par l'investigateur) respectivement jugé «modéré» ou «sévère» chez 74,6% et 75,5% ou 25,1% et 24,5% des patients. 19% et 18% des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.
Parmi l'ensemble des patients inclus dans VOYAGE 1 et 2, respectivement 32% et 29% étaient naïfs à la fois de traitement systémique conventionnel et de traitement biologique, 54% et 57% avaient déjà reçu précédemment une photothérapie et 62% et 64% avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel. Dans les deux études, 21% des patients avaient déjà reçu précédemment un traitement biologique, parmi lesquels 11% avaient reçu au moins un anti-TNFα (facteur de nécrose tumorale alpha) et environ 10% un anti-IL-12/IL-23.
Un traitement topique ou systémique associé ou une photothérapie concomitante contre le psoriasis n'étaient pas autorisés dans l'étude.
L'efficacité du guselkumab a été évaluée sur la base de l'atteinte cutanée globale, de l'atteinte localisée du cuir chevelu, des mains, des pieds et des ongles, ainsi que de la qualité de vie. Les co-critères principaux d'évaluation dans les études VOYAGE 1 et 2 étaient le pourcentage de patients ayant obtenu un score IGA de type «blanchi» ou «lésion minime» (IGA 0/1) et une réponse PASI 90 à la semaine 16 versus placebo (voir le tableau 1).
Effets sur les symptômes cutanés
Le traitement par le guselkumab a entraîné des améliorations significatives des paramètres de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 16 et par rapport à l'adalimumab aux semaines 16 et 48. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1: Résumé des réponses cliniques observées lors des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2

Des améliorations statistiquement significatives du psoriasis des ongles, de l'atteinte du cuir chevelu et de l'atteinte palmoplantaire ont également été observées à la semaine 16 par rapport au placebo.
Réponse au cours du temps
Le guselkumab a montré une efficacité d'apparition rapide, avec un pourcentage d'amélioration du score PASI significativement plus élevé comparé au placebo dès la semaine 2 (p < 0,001), avec une différence maximale atteinte autour de la semaine 20 (VOYAGE 1 et 2) et se maintenant jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1).
Figure 1: Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites jusqu'à la semaine 48 (patients randomisés à la semaine 0) dans l'étude VOYAGE 1

Dans l'étude VOYAGE 1, le taux de réponse PASI 90 chez les patients sous traitement continu par le guselkumab a été maintenu pendant la période en ouvert de la semaine 52 à la semaine 252. Chez les patients qui avaient été randomisés dans le groupe sous adalimumab à la semaine 0 et qui sont passés au guselkumab à la semaine 52, le taux de réponse PASI 90 a augmenté entre la semaine 52 et la semaine 76 comprise, puis a été maintenu pendant la période en ouvert jusqu'à la semaine 252.
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, du poids corporel, de la localisation des plaques, du score de sévérité PASI à l'inclusion, de la présence concomitante d'une arthrite psoriasique et de la prise d'un traitement antérieur biologique. Le guselkumab s'est avéré efficace chez les patients naïfs de traitement systémique conventionnel, chez les patients naïfs de traitement biologique et chez les patients précédemment exposés à un traitement biologique.
Arrêt, puis reprise du traitement
Dans l'étude VOYAGE 2, à la semaine 48, 88,6% des patients ayant reçu un traitement d'entretien par le guselkumab présentaient une réponse PASI 90 versus 36,8% des patients ayant arrêté le traitement à la semaine 28 (p < 0,001). Une perte de la réponse PASI 90 a été observée dès 4 semaines après l'arrêt du traitement par le guselkumab avec un délai médian de perte de la réponse PASI 90 d'environ 15 semaines. Quatre-vingts pour cent des patients ayant arrêté le traitement par le guselkumab et l'ayant repris ultérieurement ont obtenu une rémission PASI 90 lors de l'évaluation réalisée 20 semaines après le début de la reprise du traitement. Dans l'étude VOYAGE 2, respectivement 36% et 41% des 95 patients qui avaient été randomisés dans le groupe sous guselkumab et qui n'avaient pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28 ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de poursuite du traitement par le guselkumab.
Résultats du traitement concernant différentes régions atteintes
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significativement plus importantes de l'atteinte du cuir chevelu (ss-IGA), des mains et des pieds (hf-PGA) et des ongles (NAPSI, f-PGA) ont été observées chez les patients traités par le guselkumab par rapport aux patients du groupe placebo.
Qualité de vie liée à la santé/résultats rapportés par les patients
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significativement plus importantes de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide du Dermatology Life Quality Index (DLQI), et des symptômes (démangeaisons, douleurs, brûlures, picotements et tiraillements cutanés) et signes (sécheresse cutanée, fissures, desquamation, exfoliation, rougeurs et saignements) du psoriasis, rapportés par les patients dans le carnet de suivi Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) ont été observées chez les patients traités par le guselkumab par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
NAVIGATE
L'étude NAVIGATE a évalué l'efficacité du guselkumab chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante à l'ustékinumab à la semaine 16 (c.-à-d. n'ayant pas de réponse de type «blanchi» ou «lésion minime», définie par un score IGA ≥2). Les patients ne devaient pas avoir reçu un traitement antérieur par le guselkumab et/ou l'ustékinumab. Tous les patients ont reçu un traitement par l'ustékinumab en ouvert aux semaines 0 et 4. À la semaine 16, 268 patients présentant un score IGA ≥2 ont été randomisés pour poursuivre le traitement par l'ustékinumab toutes les 12 semaines ou pour débuter un traitement par le guselkumab aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Les caractéristiques à l'inclusion des patients randomisés étaient similaires à celles des patients des études VOYAGE 1 et 2.
12 semaines après la randomisation, la proportion de patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥2 points a été plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustékinumab (31,1% vs 14,3%; p = 0,001), de même que la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 (48% vs 23%; p < 0,001). Aucune donnée n'est disponible sur le passage inverse du guselkumab à l'ustékinumab.
ORION
L'étude ORION visait à évaluer l'efficacité, la sécurité, la PK, l'immunogénicité, les possibilités d'utilisation et l'acceptation du guselkumab administré avec le stylo prérempli. Dans cette étude, 78 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère ont été randomisés pour recevoir soit TREMFYA (100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines) soit un placebo. La population de l'étude ORION était comparable à celle des études VOYAGE 1 et 2. L'efficacité, mesurée par le score IGA (0,1) et le PASI 90 à la semaine 16, était comparable dans les trois études ORION, VOYAGE 1 et 2. L'acceptation par les patients et la sécurité d'emploi du stylo ont été établies.
ECLIPSE
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont également été évaluées dans une étude en double aveugle versus sécukinumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir le guselkumab (n = 534; 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines) ou le sécukinumab (n = 514; 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, puis toutes les 4 semaines). La dernière dose était administrée à la semaine 44 dans les deux groupes de traitement.
Le guselkumab était supérieur au sécukinumab en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la réponse PASI 90 à la semaine 48 (84,5% contre 70,0%, p < 0,001).
Arthrite psoriasique (AP)
Il a été établi que le guselkumab améliore les signes et les symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé.
DISCOVER 1 et DISCOVER 2
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées, en comparaison avec un placebo, au cours de deux études de phase III, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (DISCOVER 1 et DISCOVER 2), conduites chez des patients adultes atteints d'AP active (≥3 articulations enflées, ≥3 articulations douloureuses à la pression et un taux de protéine Créactive (CRP) de ≥0,3 mg/dl dans l'étude DISCOVER 1, et ≥5 articulations enflées, ≥5 articulations douloureuses à la pression et un taux de CRP de ≥0,6 mg/dl dans l'étude DISCOVER 2) malgré l'administration d'un traitement par un (cs)DMARD conventionnel synthétique, par l'aprémilast ou par un antirhumatismal non stéroïdien. L'AP des patients inclus dans ces études a été diagnostiquée sur la base des critères de classification pour l'arthrite psoriasique [CASPAR], avec une durée médiane de 4 ans. Des patients présentant différentes sous-formes d'AP – y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodules rhumatoïdes (40%), la spondylarthrite avec arthrite périphérique (30%), l'arthrite périphérique asymétrique (23%), l'atteinte des articulations interphalangiennes distales (7%) et l'arthrite mutilante (1%) – ont été inclus dans les deux études. En raison du faible nombre de patients à l'étude présentant une arthrite mutilante (n = 6), aucune déclaration pertinente ne peut être faite à propos de l'efficacité et de la sécurité dans ce sous-groupe. Respectivement plus de 65% et 42% des patients présentaient une enthésite ou une dactylite au début de l'étude, et plus de 75% des patients présentaient ≥3% de la surface corporelle (SC) affectée par le psoriasis. Respectivement 381 et 739 patients ont été évalués dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2; ces patients ont été traités soit par 100 mg de guselkumab aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines (q8s), soit par 100 mg de guselkumab q4s, soit par un placebo. Dès la semaine 24, les sujets qui avaient reçu le placebo ont été traités par 100 mg de guselkumab toutes les 4 semaines dans les deux études. Environ 58% des patients des deux études ont reçu des doses stables de MTX en continu (≤25 mg/semaine).
Dans les deux études, plus de 90% des patients avaient déjà reçu précédemment un csDMARD. Dans l'étude DISCOVER 1, 31% des patients avait été traités antérieurement par un anti-TNFα biologique. Dans l'étude DISCOVER 2, aucun patient n'avait été traité au préalable par un agent biologique.
Signes et symptômes
À la semaine 24, le traitement par le guselkumab a entraîné des améliorations significatives des indicateurs de l'activité de la maladie, comparé au placebo. Le critère d'évaluation principal dans les deux études était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR 20 de l'American College of Rheumatology à la semaine 24. Dans l'intervalle des traitements d'entretien par 100 mg de guselkumab respectivement toutes les 4 et 8 semaines, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en matière d'efficacité. Le tableau 2 montre les événements principaux portant sur l'efficacité.
Tableau 2: Réponse clinique dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2

Chez les patients atteints d'AP active et présentant ≥3% de la SC affectée ainsi qu'un score IGA ≥2 au début de l'étude, des amélioration significatives de la maladie cutanée ont été observées dans le groupe guselkumab-q8s, comparé au groupe placebo, tout comme cela avait été observé dans les études sur le psoriasis VOYAGE 1 et VOYAGE 2.
Réponse au cours du temps
Dans l'étude DISCOVER 2, une réponse ACR20 plus importante a été obtenue dès la semaine 4 dans les deux groupes traités par le guselkumab par rapport au placebo, et la différence entre les traitements s'est accentuée au cours du temps jusqu'au terme de la semaine 24 (figure 2).
Figure. 2: Réponse ACR20 lors des visites médicales jusqu'au terme de la semaine 24 dans l'étude DISCOVER 2

Dans l'étude DISCOVER 2, la réponse ACR20 s'est maintenue de la semaine 24 à la semaine 52 chez les patients ayant reçu un traitement continu par le guselkumab à la semaine 24. Chez les patients ayant reçu un traitement continu par le guselkumab à la semaine 52, la réponse ACR20 s'est maintenue de la semaine 52 à la semaine 100.
La réponse observée était comparable dans les groupes traités par le guselkumab, indépendamment de l'utilisation concomitante d'un csDMARD, y compris le MTX (DISCOVER 1 et 2). Par ailleurs, l'analyse de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel, de l'utilisation antérieure d'un csDMARD (DISCOVER 1 et 2) et de l'administration antérieure d'un anti-TNFα biologique (DISCOVER 1) n'a révélé aucune différence entre ces sous-groupes en matière de réponse au guselkumab.
La réponse clinique s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans l'étude DISCOVER 1 et jusqu'à la semaine 100 dans l'étude DISCOVER 2, comme le montrent les taux de réponse selon ACR 20/50/70 et DAS 28 (CRP).
Le nombre de patients atteints d'AP avec une arthrite mutilante était trop faible pour permettre une évaluation pertinente.
Dans les études DISCOVER 1 et 2 des améliorations se sont produites pour tous les critères des scores ARC, y compris pour l'évaluation de la douleur par le patient.
L'évaluation de la dactylite et de l'enthésite a reposé sur les données groupées des patients présentant une dactylite ou une enthésite dans les études DISCOVER 1 et 2 (n = 160 et n = 230 respectivement). Le pourcentage de participants présentant une dactylite à l'inclusion et une rémission de la dactylite à la semaine 24 était plus élevé dans les groupes traités par le guselkumab q8s (59,4%, nominal p < 0,001) que dans le groupe placebo (42,2%). Le pourcentage de participants présentant une enthésite à l'inclusion et une rémission de l'enthésite à la semaine 24 était plus élevé dans les groupes traités par le guselkumab q8s (49,6%, nominal p < 0,001) que dans le groupe placebo (29,4%). À la semaine 52, la rémission de la dactylite (81,2%) et la rémission de l'enthésite (62,7%) se sont maintenues dans le groupe traité par le guselkumab q8s. Dans l'étude DISCOVER 2, la rémission de la dactylite et la rémission de l'enthésite se sont maintenues jusqu'à la semaine 100.
Réponse radiographique
Au cours de l'étude DISCOVER 2, l'inhibition de la progression des lésions structurelles a été évaluée radiographiquement et présentée comme une variation du score de van der Heijde-Sharp (vdH-S) modifié par rapport à la valeur initiale. À la semaine 24, le groupe traité par le guselkumab q8s a présenté une progression moindre sur le plan numérique que le groupe placebo (modification des moyennes des moindres carrés [least square mean change] par rapport à la valeur initiale, respectivement de 0,52 et de 0,95, p = 0,068). À la semaine 52 et à la semaine 100, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale a été de respectivement de 0,97 et 1,5 dans le groupe guselkumab q8s.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Au cours des études DISCOVER 1 et 2, les patients traités par le guselkumab ont présenté une amélioration significative (p < 0,001) de la fonction physique à la semaine 24, évaluée à l'aide du questionnaire pour l'évaluation de la limitation physique (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI), par rapport au placebo. Les améliorations du HAQ-DI se sont maintenues de la semaine 24 jusqu'à la semaine 52 dans l'étude DISCOVER 1 et jusqu'à la semaine 100 dans l'étude DISCOVER 2.
Colite ulcéreuse (CU)
L'efficacité et la sécurité de TREMFYA ont été examinée dans deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (étude d'induction QUASAR et étude d'entretien QUASAR) auprès de patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère qui avaient répondu de manière insuffisante ou n'avaient pas répondu aux corticostéroïdes, aux immunomodulateurs classiques, aux traitements par agents biologiques (inhibiteur de TNF, védolizumab) et/ou à un inhibiteur de Janus kinase (JAK), ou qui ne les avaient pas tolérés. De plus, l'efficacité et la sécurité de TREMFYA ont été évaluées dans une étude de phase IIb randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo visant à déterminer la dose d'induction (étude QUASAR de détermination de la dose d'induction).
L'activité de la maladie a été évaluée au moyen du score Mayo modifié (mMS), un score Mayo à 3 composantes (0–9), qui consiste en la somme des sous-scores suivants (0 à 3 pour chaque sous-score): fréquence des selles (SFS), hémorragies rectales (RBS) et résultats d'une endoscopie évaluée de manière centrale (ES). La colite ulcéreuse active modérée à sévère a été définie comme un mMS allant de 5 à 9, un RBS > 1 et un ES de 2 (défini par un érythème marqué, l'absence de profil vasculaire, une friabilité et/ou une érosion) ou un ES de 3 (défini par des hémorragies spontanées et des ulcérations).
Étude d'induction QUASAR: QUASAR-IS
Dans l'étude d'induction QUASAR-IS, les patients ont été randomisés selon un rapport de 3:2 et ont reçu soit TREMFYA 200 mg soit un placebo sous forme de perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8. Au total, 701 patients ont été évalués. Au début de l'étude, le mMS médian était de 7, 35,5% des patients présentant au début de l'étude un mMS de 5 à 6 et 64,5% un mMS de 7 à 9. Au début de l'étude, 67,9% des patients avaient un ES de 3. L'âge médian était de 39 ans (18 à 79 ans), 43,1% étaient de sexe féminin et 72,5% étaient d'origine caucasienne, 21,4% des Asiatiques, 1% des Noirs, 0,1% des habitants indigènes américains ou d'Alaska et 0,1% appartenaient à différents groupes ethniques.
Les patients inclus pouvaient prendre des doses stables d'aminosalicylés oraux, de méthotrexate, de 6-MP, d'AZA et/ou de corticostéroïdes oraux. Au début du traitement, 72,5% des patients recevaient des aminosalicylés, 20,8% des immunomodulateurs (MTX, 6-MP ou AZA) et 43,1% des corticostéroïdes. Les traitements concomitants par des agents biologiques ou inhibiteurs de JAK n'étaient pas autorisés.
Au total, chez 49,1% des patients, un traitement par au moins un agent biologique et/ou un inhibiteur de JAK avait antérieurement échoué. Parmi ces patients, respectivement 88%, 54% et 18% n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par inhibiteur de TNF, védolizumab ou inhibiteur de JAK. 47% n'avaient pas répondu à 2 ou plus de ces traitements. Au total, 48,4% des patients n'avaient pas encore été traités par un agent biologique ou un inhibiteur de JAK, et 2,6% avaient déjà reçu un agent biologique ou un inhibiteur de JAK auparavant et y avaient répondu.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique, définie par le mMS à la semaine 12. Parmi les critères d'évaluation secondaires à la semaine 12, on trouvait la rémission symptomatique, la guérison endoscopique (amélioration endoscopique), la réponse clinique, la guérison histologique-endoscopique de la muqueuse (amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse), l'amélioration des symptômes de fatigue et la rémission IBDQ (voir tableau 3).
À la semaine 12, il y avait significativement plus de patients en rémission clinique dans le groupe traité par TREMFYA que dans le groupe placebo.
Tableau 3: Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 12 dans l'étude QUASAR IS

Étude d'entretien QUASAR MS
Dans l'étude d'entretien (QUASAR MS), 568 patients ont été examinés. Ces patients avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 12 après l'administration intraveineuse de TREMFYA pendant l'étude QUASAR IS ou l'étude de détermination de la dose d'induction QUASAR. Ces patients ont été randomisés et ont reçu un traitement d'entretien par voie sous-cutanée par TREMFYA 100 mg toutes les 8 semaines, par TREMFYA 200 mg toutes les 4 semaines ou par placebo pendant 44 semaines.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique, définie par le mMS à la semaine 44. Les critères d'évaluation secondaires à la semaine 44 comprenaient entre autres la rémission symptomatique, la guérison endoscopique (amélioration endoscopique), la rémission clinique sans corticostéroïdes, la guérison histologique-endoscopique de la muqueuse (amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse), l'amélioration des symptômes de fatigue et la rémission IBDQ (voir tableau 4).
À la semaine 44, significativement plus de patients des deux groupes traités par TREMFYA étaient en rémission clinique que dans le groupe placebo.
Tableau 4: Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 44 dans l'étude QUASAR MS

Dans les études QUASAR IS et QUASAR MS, l'efficacité et la sécurité de TREMFYA ont été analysées systématiquement indépendamment de l'âge, du sexe, de la couleur de peau, du poids corporel et du traitement antérieur par un agent biologique ou par un inhibiteur de JAK. TREMFYA était actif chez les patients qui n'avaient pas encore été traités par un agent biologique ou un inhibiteur de JAK, ainsi que chez les patients chez lesquels un traitement antérieur par agent biologique ou inhibiteur de JAK avait échoué.
Résultats des sous-groupes relatifs à la posologie
Dans l'étude QUASAR MS, les patients présentant une haute charge inflammatoire ont montré après la fin du traitement d'induction un bénéfice supplémentaire de TREMFYA 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Chez les patients présentant un taux de CRP > 3 mg/l, des différences numériques cliniquement significatives entre les deux groupes de dose de TREMFYA ont été observées après la fin de la phase d'induction pour les critères d'évaluation suivants à la semaine 44: rémission clinique (48% pour 200 mg toutes les 4 semaines contre 30% pour 100 mg toutes les 8 semaines), maintien de la rémission clinique (88% pour 200 mg toutes les 4 semaines contre 50% pour 100 mg toutes les 8 semaines), rémission clinique sans corticostéroïdes (46% pour 200 mg toutes les 4 semaines contre 30% pour 100 mg toutes les 8 semaines), guérison endoscopique (amélioration endoscopique) (52% pour 200 mg toutes les 4 semaines contre 35% pour 100 mg toutes les 8 semaines), et guérison histologique-endoscopique de la muqueuse (amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse) (46% pour 200 mg toutes les 4 semaines contre 29% pour 100 mg toutes les 8 semaines).
Efficacité après perte de la réponse à TREMFYA
Dix-neuf patients ayant tous reçu TREMFYA 100 mg toutes les 8 semaines par voie sous-cutanée et chez lesquels une première perte de la réponse (10%) est survenue entre la semaine 8 et la semaine 32 de l'étude QUASAR MS ont reçu des schémas posologiques de TREMFYA en aveugle de 200 mg de TREMFYA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, et 11 de ces patients (58%) ont obtenu une réponse symptomatique et 5 patients (26%) ont obtenu une rémission symptomatique après 12 semaines.
Maladie de Crohn
L'efficacité et la sécurité de TREMFYA ont été évaluées dans trois études incluant des patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère et répondant insuffisamment ou pas du tout à des corticostéroïdes oraux, des immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP, MTX) et/ou un traitement par un agent biologique (inhibiteur de TNF ou védolizumab) ou ne tolérant pas ceux-ci. Il s'agissait de deux études de concept identique, d'une durée de 48 semaines, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et agent biologique (ustékinumab) en groupes parallèles (induction intraveineuse et traitement d'entretien sous-cutané (SC), GALAXI 2 et GALAXI 3 [NCT03466411]) et d'une étude d'une durée de 48 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupe parallèles (induction sous-cutanée (SC) et entretien sous-cutané (SC): GRAVITI [NCT05197049]). Le concept des trois études était de type «Threat-Through»: les patients randomisés sous TREMFYA conservaient cette attribution du traitement pendant la totalité de l'étude.
Études GALAXI 2 et GALAXI 3
Dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de ≥220 et ≤450, ainsi qu'un Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) de ≥6 (ou ≥4 chez les patients avec maladie isolée de l'iléum).
Dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:2:2:1 dans les groupes suivants: TREMFYA 200 mg en induction intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivi du traitement d'entretien par voie sous-cutanée par TREMFYA 200 mg toutes les 4 semaines, TREMFYA 200 mg en induction intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivi du traitement d'entretien par voie sous-cutanée par TREMFYA 100 mg toutes les 8 semaines, un groupe de contrôle actif par agent biologique (ustékinumab) ainsi qu'un groupe placebo. Les patients qui ne répondaient pas au placebo ont reçu également l'agent biologique de contrôle à partir de la semaine 12.
Au total, 1021 patients ont été évalués: n = 508 dans GALAXI 2 et n = 513 dans GALAXI 3. L'âge médian était de 34 ans (18 à 83 ans), 42,4% étaient de sexe féminin, et 74,3% étaient d'origine caucasienne, 21,3% des Asiatiques et 1,5% des Noirs ou Afro-Américains.
Dans l'étude GALAXI 2, un traitement par au moins un agent biologique avait précédemment échoué chez 52,8% des patients, 41,9% des patients n'avaient jamais reçu d'agent biologique et 5,3% avaient précédemment reçu un agent biologique sans échec. Au début de l'étude, 37,4% des patients recevaient des corticostéroïdes oraux et 29,9% des patients, des immunomodulateurs conventionnels. Les patients sous corticostéroïdes oraux ont été maintenus stables du début à la semaine 12. À partir de la semaine 12, une diminution progressive obligatoire a été réalisée, sauf lorsqu'elle n'était pas réalisable sur le plan médical.
Dans l'étude GALAXI 3, un traitement par au moins un agent biologique avait précédemment échoué chez 51,9% des patients, 41,5% des patients n'avaient jamais reçu d'agent biologique et 6,6% avaient précédemment reçu un agent biologique sans échec. Au début de l'étude, 36,1% des patients recevaient des corticostéroïdes oraux et 30,2% des patients des immunomodulateurs conventionnels.
Dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3, les co-critères d'évaluation principaux combinés étaient (1) réponse clinique à la semaine 12 et rémission clinique à la semaine 48, ou (2) réponse clinique à la semaine 12 et réponse endoscopique à la semaine 48, chaque fois par comparaison avec le placebo (tableau 5). Parmi les critères d'évaluation secondaires, on trouvait les résultats cliniques et endoscopiques à court et à long terme (semaine 12 et jusqu'à la semaine 48), chacun par comparaison avec le placebo (tableaux 6 et 7). Pour les critères d'évaluation combinés dans GALAXI 2 et GALAXI 3, les patients devaient atteindre les deux composantes du critère d'évaluation.
Tableau 5: Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation principaux de l'efficacité dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3

Tableau 6: Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation de l'efficacité à court terme dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3

Tableau 7 Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation de l'efficacité à long terme dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3

Résultats des sous-groupes relatifs à la posologie
Dans les études GALAXI de phase III groupées, les patients présentant une haute charge inflammatoire ont montré après la fin du traitement d'induction un bénéfice supplémentaire de TREMFYA 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines par comparaison avec 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Chez les patients présentant un taux de CRP > 5 mg/l après la fin du traitement d'induction, il a été constaté une différence numérique cliniquement significative de 14 à 17 points de pourcentage concernant la rémission clinique à la semaine 48 entre les deux groupes de dose de TREMFYA (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines: 54% vs 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines: 71,0%) et concernant la réponse endoscopique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines: 36% vs 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines: 50%).
Étude GRAVITI
Dans l'étude GRAVITI, une maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par une maladie ayant un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de ≥220 et ≤450, ainsi qu'un Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 chez les patients avec maladie isolée de l'iléum).
Pour l'étude GRAVITI, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 dans les groupes suivants: TREMFYA 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d'un traitement d'entretien sous-cutané par TREMFYA 200 mg toutes les 4 semaines ou TREMFYA 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi du traitement d'entretien sous-cutané par TREMFYA 100 mg toutes les 8 semaines, ou placebo. Tous les patients du groupe placebo qui satisfaisaient aux critères de secours ont reçu un traitement par TREMFYA 400 mg en induction sous-cutanée, suivi du traitement d'entretien sous-cutané par TREMFYA 100 mg toutes les 8 semaines. Tous les patients qui satisfaisaient aux critères de secours ont été considérés dans l'analyse comme non-répondeurs à partir du point temporel du secours.
Au total, les données de 347 patients ont été analysées. L'âge médian des patients était de 36 ans (18 à 83 ans). 41,5% étaient de sexe féminin et 66% étaient d'origine caucasienne, 21,9% des Asiatiques, 2,6% des Noirs ou Afro-Américains.
Dans l'étude GRAVITI, un traitement par au moins un agent biologique avait antérieurement échoué chez 46,4% des patients, 46,4% des patients n'avaient jamais reçu d'agent biologique et 7,2% avaient précédemment reçu un agent biologique sans échec. Au début de l'étude, 29,7% des patients recevaient des corticostéroïdes oraux et 28,5% des patients des immunomodulateurs conventionnels. Les patients sous corticostéroïdes oraux ont été maintenus stables du début à la semaine 12. À partir de la semaine 12, une diminution progressive obligatoire a été réalisée, sauf lorsqu'elle n'était pas réalisable sur le plan médical.
Dans l'études GRAVITI, les co-critères d'évaluation principaux étaient la rémission clinique à la semaine 12 et la réponse endoscopique à la semaine 12, par comparaison avec le placebo (tableau 8). Les critères d'évaluation pondérés par multiplicateur supplémentaire à la semaine 12, à la semaine 24 ou à la semaine 48 sont indiqués dans les tableaux 8 et 9.
Tableau 8: Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 12 dans l'étude GRAVITI

Tableau 9: Proportion de patients ayant atteint les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 24 et à la semaine 48 dans l'étude GRAVITI

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d'une dose unique de 100 mg par voie sous-cutanée chez des sujets sains, le guselkumab a atteint une concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (± ET) de 8,09 ± 3,68 μg/ml environ 5,5 jours après l'injection. La biodisponibilité absolue du guselkumab après une dose unique administrée par voie sous-cutanée de 100 mg a été estimée à environ 49% chez des sujets sains.
Chez des sujets atteints de psoriasis en plaques, après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, les concentrations sériques de guselkumab ont atteint l'état d'équilibre jusqu'à la semaine 20. Dans deux études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis en plaques, les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) du guselkumab à l'état d'équilibre ont été de 1,15 ± 0,73 μg/ml et de 1,23 ± 0,84 μg/ml.
La pharmacocinétique du guselkumab chez les patients atteints d'arthrite psoriasique était similaire à celle des patients souffrant de psoriasis. Après administration de 100 mg de TREMFYA par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, la concentration sérique résiduelle moyenne du guselkumab à l'état d'équilibre a également été de 1,2 µg/ml environ. Après administration de 100 mg de TREMFYA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, la concentration sérique résiduelle moyenne du guselkumab à l'état d'équilibre a été de 3,8 µg/ml environ.
La pharmacocinétique de TREMFYA était similaire chez les patients atteints de colite ulcéreuse et ceux atteints de la maladie de Crohn.
Après la dose d'induction intraveineuse recommandée de TREMFYA 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, le pic de concentration sérique maximal moyen de guselkumab à la semaine 8 était de 68,3 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de 70,5 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Après la dose d'induction sous-cutanée recommandée de TREMFYA 400 mg aux semaines 0, 4 et 8, le pic de concentration sérique maximal moyen de guselkumab a été estimé à 27,7 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. L'exposition systémique totale (ASC) après la dose d'induction recommandée était similaire que l'induction ait été réalisée par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
Après une dose d'entretien sous-cutanée de 100 mg de TREMFYA toutes les 8 semaines ou de 200 mg de TREMFYA toutes les 4 semaines chez des patients atteints de colite ulcéreuse, les concentrations sériques minimales moyennes de guselkumab à l'état d'équilibre étaient respectivement d'environ 1,4 µg/ml et 10,7 µg/ml.
Après une dose d'entretien sous-cutanée de 100 mg de TREMFYA toutes les 8 semaines ou de 200 mg de TREMFYA toutes les 4 semaines chez des patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes du guselkumab à l'état d'équilibre étaient respectivement d'environ 1,2 µg/ml et de 10,1 µg/ml.
Distribution
Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain était dans toutes les études compris entre 7 et 10 l environ.
Métabolisme
La voie exacte de métabolisation du guselkumab n'a pas encore été caractérisée. Le guselkumab étant un AcM IgG humain, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques, de la même manière que les IgG endogènes.
Élimination
Dans toutes les études, la clairance systémique (Cl) moyenne après administration unique par voie intraveineuse chez les sujets sains est comprise entre 0,288 et 0,479 l/jour.
La demi-vie (t½) moyenne du guselkumab était d'environ 17 jours chez les sujets sains, environ 15 à 18 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques dans toutes les études et d'environ 17 jours chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l'administration concomitante d'AINS, de corticostéroïdes oraux et de csDMARD tels que le méthotrexate n'a aucun effet sur la clairance du guselkumab.
Linéarité/non-linéarité
Après injection sous-cutanée unique de doses comprises entre 10 mg et 300 mg chez des sujets sains ou chez des patients atteints de psoriasis en plaques, l'exposition systémique au guselkumab (Cmax et ASC) a augmenté approximativement de façon dose-proportionnelle. Les concentrations sériques du guselkumab étaient environ proportionnelles à la dose après administration intraveineuse chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique/troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du guselkumab. On s'attend à ce que l'élimination rénale du guselkumab intact, un AcM IgG, soit faible et d'importance mineure; de même, l'insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la clairance du guselkumab, car les AcM IgG sont principalement éliminés par catabolisme intracellulaire.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients atteints de psoriasis en plaques, d'arthrite psoriasique, de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn n'ont révélé aucune modification apparente de la Cl/F estimée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Ceci suggère qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et la toxicité sur le développement pré- et postnatal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans les études sur la toxicité en administration répétée à des singes cynomolgus, le guselkumab était bien toléré tant par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée. Une dose sous-cutanée hebdomadaire de 50 mg/kg administrée à des singes a entraîné des valeurs d'exposition (ASC et Cmax) égales à au moins 22 fois l'exposition clinique maximale après une dose sous-cutanée de 400 mg guselkumab ou au moins 23 fois après une dose intraveineuse de 200 mg. De plus, lors des études sur la toxicité en administration répétée et dans une étude pharmacologique ciblée sur la sécurité cardiovasculaire chez des singes cynomolgus, aucun effet indésirable immunotoxique ni effet pharmacologique sur la sécurité cardiovasculaire n'a été observé.
Dans les analyses histopathologiques, aucune modification prénéoplasique n'a été observée, ni chez les animaux traités jusqu'à 24 semaines ni après une phase de récupération de 12 semaines qui a suivi, pendant laquelle le principe actif est détectable dans le sérum.
Aucune étude sur la mutagénicité ou le potentiel cancérogène du guselkumab n'a été réalisée.
Dans une mesure postnatale au jour 28, le guselkumab n'était pas détectable dans le lait maternel de singes cynomolgus.
Les études sur la fertilité femelle et mâle chez le cobaye n'ont montré aucun effet sur les paramètres de fertilité. L'exposition (ASC) à la dose de 100 mg/kg de NOAEL administré deux fois par semaine était au moins 21 fois supérieure à l'exposition après administration d'une dose sous-cutanée de 200 mg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
TREMFYA 100 mg et 200 mg en seringue préremplie et TREMFYA 100 mg et 200 mg en stylo prérempli:
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver les seringues préremplies et les stylos préremplis dans leur carton pour les protéger de la lumière.
Ne pas agiter.
TREMFYA 200 mg solution à diluer pour perfusion
Flacon non ouvert:
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Ne pas agiter.
Remarques concernant la manipulation
Administration sous-cutanée
Après avoir sorti TREMFYA du réfrigérateur, laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans le carton et attendre 30 minutes avant d'injecter TREMFYA, afin que la solution puisse atteindre la température ambiante. Ne pas secouer la seringue préremplie ou le stylo prérempli.
Un contrôle visuel de la seringue préremplie ou du stylo prérempli est recommandé avant l'utilisation. La solution doit être limpide, incolore à jaune clair et peut contenir quelques petites particules protéiques blanches ou translucides. TREMFYA ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou présente un changement de coloration, ou si elle contient de grosses particules.
Chaque emballage de TREMFYA contient une brochure séparée intitulée «Instructions d'utilisation», décrivant en détail la préparation et l'utilisation de la seringue préremplie ou du stylo prérempli.
TREMFYA ne contenant pas de conservateur, tout médicament non utilisé restant dans la seringue ou dans le stylo doit être jeté.
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
TREMFYA est disponible sous forme de solution stérile à usage unique comme suit:
·une seringue préremplie en verre de 1 ml avec une aiguille fixe, intégrée dans un dispositif de protection passive de l'aiguille.
·une seringue préremplie en verre de 1 ml, intégrée dans un stylo prérempli avec un protège-aiguille.
·une seringue préremplie en verre de 2 ml avec une aiguille fixe, intégrée dans un système de protection passive de l'aiguille.
·une seringue préremplie en verre de 2 ml avec une aiguille fixe, intégrée dans un stylo prérempli avec un protège-aiguille passive.
Perfusion intraveineuse
Instructions de dilution de TREMFYA 200 mg pour perfusion intraveineuse (colite ulcéreuse, maladie de Crohn)
La solution pour perfusion intraveineuse TREMFYA doit être diluée, préparée et perfusée par le personnel médical en utilisant des techniques aseptiques. Chaque flacon est destiné à un usage unique.
Inspecter visuellement TREMFYA avant utilisation afin de déterminer la présence de particules ou un changement de coloration. TREMFYA est une solution limpide, incolore à légèrement jaune, qui peut contenir de petites particules translucides. Ne pas utiliser si le liquide contient de grosses particules, s'il présente un changement de coloration ou s'il est trouble.
Administrer TREMFYA de la manière suivante dans une poche de perfusion de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9%:
1.Prélever 20 ml de la solution de chlorure de sodium à 0,9% de la poche de perfusion de 250 ml et éliminer-les, cela correspond au volume de TREMFYA à ajouter.
2.Prélever 20 ml de TREMFYA du flacon et ajouter-les à la poche de perfusion intraveineuse de 250 ml contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration finale de 0,8 mg/ml. Mélanger délicatement la solution diluée. Jeter le flacon contenant la solution résiduelle.
3.Inspecter visuellement la solution diluée avant la perfusion afin de déterminer la présence de particules ou un changement de coloration. Perfuser la solution diluée sur une période d'au moins une heure.
4.Utiliser uniquement un kit de perfusion avec filtre en ligne, stérile, apyrogène, avec faible liaison protéique (taille des pores de 0,2 µm).
5.Ne pas perfuser TREMFYA en même temps que d'autres médicament par le même accès intraveineux.
Conservation de la solution de perfusion diluée:
·La solution de perfusion diluée peut être conservée à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant 10 heures maximum. Le temps de conservation à température ambiante commence après la préparation de la solution diluée. La perfusion doit être terminée dans les 10 heures qui suivent la dilution dans la poche de perfusion.
·Ne pas congeler.
·Jeter la solution de perfusion non utilisée.

Numéro d’autorisation

66583, 67490, 69974 (Swissmedic).

Présentation

TREMFYA 100 mg solution injectable en seringue préremplie
Boîte contenant 1 seringue préremplie de 100 mg/ml [B]
TREMFYA 100 mg solution injectable en stylo prérempli
Boîte contenant 1 stylo prérempli de 100 mg/ml [B]
TREMFYA, 200 mg solution injectable en seringue préremplie
Boîte contenant 1 seringue préremplie de 200 mg/2 ml [B]
Boîte contenant 2 seringues préremplies de 200 mg/2 ml [B]
TREMFYA 200 mg solution injectable en stylo prérempli – PushPen
Boîte contenant 1 stylo prérempli de 200 mg/2 ml [B]
Boîte contenant 2 stylos préremplis de 200 mg/2 ml [B]
TREMFYA 10 mg/ml solution pour perfusion
Solution à diluer pour perfusion en flacon de 200 mg/20 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Mars 2025