Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Des effets indésirables d’origine immunologique sont survenus avec le rétifanlimab. La plupart d’entre eux, y compris les effets séveres, ont disparu après l’instauration d’un traitement médical approprié ou l’arrêt du traitement par rétifanlimab (voir la rubrique « Description de certains effets indésirables » cidessous).
Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue (32,8 %), les éruptions cutanées (17 %), la diarrhée (16,8 %), l’anémie (15,9 %), le prurit (13,8 %), l’arthralgie (11,6 %), la constipation (11,6 %), les nausées (13,8 %), la fièvre (12,3 %) et la diminution de l’appétit (11,3 %). Les effets indésirables étaient graves chez 11 % des patients ; les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d’origine immunologique.
ZYNYZ a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables chez 6,7 % des patients ; la plupart d’entre eux étaient des événements d’origine immunologique.
Liste des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi du rétifanlimab est basé sur les données poolées de 653 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées ayant reçu au moins 1 dose de rétifanlimab en monothérapie, dont 107 patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute. La durée médiane du traitement était de 3,7 mois (intervalle de 1 jour à 28,6 mois). Les fréquences indiquées cidessous sont basées sur tous les effets indésirables signalés, quelle que soit l’évaluation de la causalité par l’investigateur.
Ces réactions sont présentées par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :
« très fréquent » (≥1/10),
« fréquent » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnel » (≥1/1000 à <1/100),
« rare » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rare » (<1/10 000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant d’incidence.
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par rétifanlimab (N = 653)

aComprend l’anémie, l’anémie ferriprive, l’anémie de cause maligne et l’anémie par carence en vitamine B12
bComprend la thyroïdite et la thyroïdite autoimmune
cComprend l’acidocétose diabétique
dComprend la polyneuropathie et la polyneuropathie démyélinisante
eComprend l’uvéite et l’iritis
fComprend la pneumonie, la pneumopathie interstitielle, la pneumonie organisée et l’infiltration pulmonaire
gComprend la colite et l’entérocolite à médiation immunitaire
hComprend l’hépatite et l’hépatite autoimmune
iComprend l’éruption cutanée, l’éruption cutanée maculopapuleuse, l’éruption cutanée érythémateuse, l’éruption cutanée prurigineuse, la dermatite, le psoriasis, l’éruption cutanéemaculaire, l’éruption cutanée papulaire, la kératose lichénoïde, l’éruption cutanée pustuleuse, la dermatite bulleuse, le syndrome d’érythrodyséshésie palmoplantaire, la nécrolyse épidermique toxique et l’éruption cutanée toxique
jComprend l’arthrite et la polyarthrite
kComprend l’asthénie et la fatigue
lComprend l’augmentation des transaminases, l’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase
mComprend l’hypersensibilité aux médicaments et la réaction liée à la perfusion
Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables sélectionnés décrits cidessous sont basés sur la sécurité d’emploi du rétifanlimab dans une population de 653 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées, y compris des patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute. Les recommandations relatives à la prise en charge de ces effets indésirables sont décrites à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
Effets indésirables d’origine immunologique (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
Pneumopathie d’origine immunologique
Une pneumopathie d’origine immunologique est survenue chez 2,5 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,9 % des patients de grade 2, 0,9 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 5. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie était de 126 jours (intervalle de 43 à 673 jours). La pneumopathie a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,3 % des patients. Parmi les patients atteints de pneumopathie, 75 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 6,3 % ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La pneumopathie s’est résolue chez 81,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 39 jours (intervalle de 9 à 213 jours).
Colite d’origine immunologique
Une colite d’origine immunologique est survenue chez 3,1 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 1,2 % des patients de grade 2, 0,8 % des patients de grade 3 et 0,3 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la colite était de 79 jours (intervalle de 2 à 749 jours). La colite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,4 % des patients. Parmi les patients atteints de colite, 85 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 10% ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La colite s’est résolue chez 60 % des patients, avec un délai médian de résolution de 77 jours (intervalle de 6 à 675 jours).
Néphrite d’origine immunologique
Une néphrite d’origine immunologique est survenue chez 1,7 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,5 % des patients de grade 2, 0,9 % des patients de grade 3 et 0,3 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la néphrite était de 170 jours (intervalle de 15 à 515 jours). La néphrite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,9 % des patients. Parmi les patients atteints de néphrite, 72,7 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La néphrite s’est résolue chez 36,4 % des patients, avec un délai médian de résolution de 22,5 jours (intervalle de 9 à 136 jours).
Endocrinopathies d’origine immunologique
Une hypothyroïdie est survenue chez 10,1 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 4,9 % des patients de grade 2 et 0,2% des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hypothyroïdie était de 85 jours (intervalle de 1 à 577 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hypothyroïdie s’est résolue chez 27,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 56,5 jours (intervalle de 2 à 224 jours).
Une hyperthyroïdie est survenue chez 6,1 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 2,1 % des patients de grade 2. Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 56 jours (intervalle de 8 à 575 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hyperthyroïdie s’est résolue chez 60 % des patients, avec un délai médian de résolution de 55,5 jours (intervalle de 14 à 295 jours).
Une hypophysite est survenue chez 0,5 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,3 % des patients de grade 2 et 0,2 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hypophysite était de 308 jours (intervalle de 266 à 377 jours). L’hypophysite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,2 % des patients. L’hypophysite s’est résolue chez 33,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 6 jours.
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,8 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,5 % des patients de grade 2 et 0,3 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne était de 197 jours (intervalle de 146 à 275 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez 20 % des patients, avec un délai médian de résolution de 12 jours.
Un diabète de type 1 (grade 3) est survenu chez 0,3 % des patients recevant du rétifanlimab. Le délai médian d’apparition du diabète de type 1 était de 156,5 jours (intervalle de 29 à 284 jours). Le diabète de type 1 a donné lieu à l’arrêt du traitement par rétifanlimab chez 0,2 % des patients. Le diabète de type 1 s’est résolu chez tous les patients, avec un délai de résolution de 6 jours.
Hépatite d’origine immunologique
Une hépatite d’origine immunologique est survenue chez 3,4 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 1,1 % des patients de grade 2, 2,1 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 53,5 jours (intervalle de 8 à 580 jours). L’hépatite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,2 % des patients. Parmi les patients atteints d’hépatite, 81,8 % des patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 4,5 % des patients ont reçu un autre immunosuppresseur (mycophénolate mofétil). L’hépatite s’est résolue chez 45,5 % des patients, avec un délai médian de résolution de 23 jours (intervalle de 6 à 104 jours).
Réactions cutanées d’origine immunologique
Des réactions cutanées d’origine immunologique sont survenues chez 8 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 6,4 % des patients de grade 2, 1,2 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition des réactions cutanées était de 85,5 jours (intervalle de 2 à 628 jours). Les réactions cutanées ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,5 % des patients. Parmi les patients présentant des réactions cutanées, 34,6 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Les réactions cutanées se sont résolues chez 71,2 % des patients, avec un délai médian de résolution de 40 jours (intervalle de 3 à 470 jours).
Réactions liées à la perfusion
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 7,2 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 2,6 % des patients de grade 2 et 0,5 % des patients de grade 3. Les réactions à la perfusion ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,3 % des patients.
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-médicaments (AAM) a été testée chez 104 patients atteints de CCM et ayant reçu ZYNYZ. L’incidence des AAM apparus sous traitement par le rétifanlimab était de 2,9 % (3/104) à l’aide d’un test immunoenzymatique de transition après une durée médiane d’exposition de 169 jours. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 des 3 patients présentant des AAM apparus sous traitement. L’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité d’emploi et/ou l’efficacité des produits à base de rétifanlimab n’est pas connu.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.