Propriétés/Effets

Code ATC
S01LA05
Afqlir est un biosimilaire.
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine. L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO).
Mécanisme d'action
L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire y étant associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)
La DMLA humide se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). La fuite de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sous/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par l'aflibercept, l'épaisseur centrale rétinienne et la taille moyenne des lésions NVC ont diminué peu après le début du traitement. Cette diminution est restée généralement constante pendant une durée maximale de traitement de 2 ans.
La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50 % dans des modèles animaux. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle s'est rétablie au taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)
Dans l'OVCR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à son tour à la formation d'œdèmes rétiniens, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néovascularisation.
Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR mesurée par OCT) a été observée. Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'aflibercept à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 (GALILEO).
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant six mois), une réponse concordante, rapide et stable a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).
Dans l'étude VIBRANT, l'épaisseur rétinienne moyenne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère secondaire d'efficacité. À la semaine 24, l'amélioration enregistrée dans le groupe traité par aflibercept (2Q4) était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'aflibercept).
Œdème maculaire diabétique (OMD)
L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraîne une perte de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par aflibercept, une réponse rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT (tomographie par cohérence optique) peu après l'instauration du traitement.
L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'aflibercept, à savoir -66,2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195,0 µm et -192,4 µm dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -73,3 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185,9 µm et -183,1 µm dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VISTADME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85,7 µm dans le groupe laser témoin et -211,8 µm et -195,8 µm respectivement dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -83,9 µm dans le groupe laser témoin et -191,4 µm et -191,1 µm respectivement dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VISTADME).
NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
La NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique.
En cas de myopie pathologique, les yeux sont – souvent de manière excessivement prononcée – allongés et présentent des altérations tissulaires pathologiques, telles qu'un amincissement et des défauts de l'épithélium pigmentaire rétinien, «fissures de la couche» (Lacquer Cracks) et ruptures de la membrane de Bruch, néovascularisation choroïdienne, hémorragie sous-rétinienne et atrophie choroïdienne.
Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
Chez les patients sous traitement par aflibercept (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne, mesurée par OCT, a diminué et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR de la valeur initiale à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'aflibercept.
Pharmacodynamique
Voir aussi «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous aflibercept). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et assignés dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.
1.Initialement pendant 3 mois aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines, puis aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines (aflibercept 2Q8),
2.aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4),
3.aflibercept 0.5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0.5Q4) et
4.ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0.5Q4).
L'âge des patients était compris entre 49 et 99 ans, la moyenne d'âge se situait à 76 ans.
Durant la deuxième année de l'étude, les patients ont reçu le dosage pour lequel ils ont été randomisés initialement, mais le schéma posologique a été adapté aux résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle posologique maximal défini par le protocole de 12 semaines. Au cours de la deuxième année de l'étude, 90 % des patients traités initialement par aflibercept 2Q8 et qui ont terminé la deuxième année de l'étude, ont reçu 6 doses ou moins et 72 % ont reçu 4 doses ou moins.
Le critère principal d'efficacité des deux études était la proportion de patients dans la population per protocol, qui n'ont subi aucune perte visuelle, définie comme perte de l'acuité visuelle inférieure à 15 lettres à la semaine 52 par rapport au score initial.
Dans l'étude VIEW1, 95,1 % des patients inclus dans le groupe de traitement aflibercept 2Q8 et 95,1 % des patients du groupe de traitement aflibercept 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes de traitement aflibercept se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.
Dans l'étude VIEW2, 95,6 % des patients inclus dans le groupe aflibercept 2Q8 et 95,6 % des patients du groupe aflibercept 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes traités par aflibercept se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.
L'évaluation des critères secondaires des analyses combinées des deux études a montré les résultats suivants:
Les résultats des variations moyennes de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du score ETDRS*-Letter (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8,40 dans le groupe aflibercept 2Q8 (n= 607), 9,26 dans le groupe aflibercept 2Q4 (n= 613) et 8,74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).
La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial était de 30,97 % dans le groupe traité par aflibercept 2Q8 et de 33,44 % dans le groupe aflibercept 2Q4, contre 32,44 % dans le groupe ranibizumab 0.5Q4.
Dans tous les groupes posologiques des deux études, une diminution de la surface de NVC moyenne a été constatée.
Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, aflibercept a mis en évidence, pour le critère secondaire d'efficacité prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement importants par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).
Aucune différence cliniquement importante n'a été observée à la semaine 52 entre aflibercept et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.
Dans les deux études ainsi que dans l'analyse combinée, les résultats relatifs à l'efficacité obtenus dans tous les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, appartenance ethnique, score initial de l'acuité visuelle, type de lésion, taille de la lésion) concordaient avec les résultats observés dans la population totale des patients.
Durant la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96. Pendant la période de 2 ans, les patients du groupe aflibercept 2Q8 ont reçu en moyenne 11,2 doses et les patients du groupe ranibizumab ont reçu en moyenne 16,5 doses.
ALTAIR était une étude de phase 4, à deux bras, multicentrique, randomisée, en ouvert conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'aflibercept administré selon un protocole «Treat and Extend» avec deux durées d'ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines [2 sem.] et 4 semaines [4 sem.]). Les 247 patients inclus dans l'étude ALTAIR ont reçu initialement 3 injections de 2 mg d'aflibercept toutes les 4 semaines suivies d'une injection après un intervalle de 8 semaines. À partir de la semaine 16, les patients ont été randomisés (1:1) et ont poursuivi le traitement selon l'un des protocoles [2 sem.] ou [4 sem.]. Les intervalles entre deux injections étaient espacés ou réduits de 2 ou 4 semaines dans chaque bras selon des critères visuels et anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux injections de 16 semaines maximum. Jusqu'à la semaine 52, il s'agissait de 6 à 8 injections.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras de traitement [2 sem.] avaient gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion en comparaison avec 8,4 lettres pour ceux du bras de traitement [4 sem.] [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Les bénéfices moyens concernant la MAVC étaient comparables chez les patients qui recevaient 6, 7 ou 8 injections. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà était de 42,3 % dans le bras [2 sem.] et 49,6 % dans le bras [4 sem.]. Les améliorations de la MAVC obtenues initialement étaient globalement stables dans les deux bras de traitement pendant la période d'observation de 2 ans. À la semaine 96, le gain moyen en comparaison avec la valeur au début de l'étude était de 7,6 lettres ([2 sem.]) et 6,1 lettres ([4 sem.]). La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà jusqu'à la semaine 96 était de 56,9 % (bras [2 sem.]) et 60,2 % (bras [4 sem.]). Pendant la deuxième année de traitement, les patients du groupe ajustement de 2 semaines ont reçu en moyenne 3,6 injections et les patients du groupe ajustement de 4 semaines ont reçu en moyenne 3,7 injections. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans les études pivots DMLAe, env. 89 % (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63 % (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)
La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (217 sous aflibercept) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'aflibercept toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (témoin-témoin).
L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12 % dans le groupe témoin et de 56 % dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de -4,0 dans le groupe témoin et de 17,3 dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les deux groupes ont reçu aflibercept 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55 % dans le groupe traité dès le départ par aflibercept contre 30 % dans le groupe initialement traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,2 dans le groupe traité auparavant par aflibercept 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.
Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22 % dans le groupe témoin et de 60 % dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de 3,3 dans le groupe témoin et de 18,0 dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60 % dans le groupe traité par aflibercept 2 mg contre 32 % dans le groupe traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,9 dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans les études sur l'OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients ont été traités et étaient évaluables en termes d'efficacité (91 traités par aflibercept) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par aflibercept 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe laser témoin). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir au besoin un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement «de secours»), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe aflibercept ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 et les patients dans le groupe laser témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept 2 mg si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait, qui consistait en une injection aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivie des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.
L'âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans.
Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26,7 % resp. 41,1 % dans le groupe témoin et de 52,7 % resp. 57,1 % dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
La variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était une variable d'efficacité secondaire de l'étude VIBRANT.
Après 24 et 52 semaines, la variation moyenne de la MAVC mesurée au moyen du score ETDRS-Letter était respectivement de 6,9 et 12,2 dans le groupe témoin et de 17,0 et 17,1 dans le groupe aflibercept 2 mg. Différence après 24 semaines: 10,5 [7,1; 14,0] IC à 95 %; Différence après 52 semaines: 5,2 [1,7; 8,7] IC à 95 %.
Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe aflibercept 2 mg). Dans ce groupe de traitement, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'OMD. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes aflibercept des deux études (VIVIDDME et VISTADME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 et assignés à l'un des trois schémas posologiques suivants:
1.2 mg d'aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8);
2.2 mg d'aflibercept administrés toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4); et
3.Photocoagulation au laser de la macula (témoin actif).
À partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir aflibercept.
L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l'inclusion de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée par l'échelle ETDRS. Les deux groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe laser témoin.
Dans l'étude VIVIDDME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 9,4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 10,5 (resp. 11,4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 1,2 (resp. 0,7) de lettres dans le groupe laser témoin.
Dans l'étude VISTADME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 11,1) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 12,5 (resp. 11,5) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 0,2 (resp. 0,9) lettres dans le groupe laser témoin.
En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.
Tous les groupes traités par aflibercept ont été statistiquement significativement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère principal d'efficacité.
L'évaluation des critères secondaires a montré les résultats suivants:
Dans l'étude VIVIDDME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 33,3 % (resp. 31,1 %) dans le groupe de traitement 2Q8 et de 32,4 % (resp. 38,2 %) dans le groupe de traitement 2Q4, contre 9,1 % (resp. 12,1 %) dans le groupe laser témoin.
Dans l'étude VISTADME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 31,1 % (resp. 33,1 %) dans le groupe 2Q8 et de 41,6 % (resp. 38,3 %) dans le groupe 2Q4, contre 7,8 % (resp. 13,0 %) dans le groupe laser témoin.
À la semaine 52 (resp. à la semaine 100) dans l'étude VIVIDDME, une amélioration de la sévérité de la rétinopathie diabétique, définie comme une amélioration ≥2 paliers sur l'échelle DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS), a été mise en évidence chez 33,3 % (resp. 29,3 %) des patients du groupe 2Q4, chez 27,7 % (resp. 32,6 %) des patients du groupe 2Q8 et chez 7,5 % (resp. 8,2 %) des patients du groupe laser témoin.
Dans l'étude VISTADME à la semaine 52 (resp. à la semaine 100) ces pourcentages étaient 33,8 % (resp. 37,0 %) dans le groupe 2Q4, de 29,1 % (resp. 37,1 %) dans le groupe 2Q8 et 14,3 % (resp. 15,6 %) dans le groupe laser témoin.
36 (8,9 %) des patients de l'étude VIVIDDME et 197 (42,9 %) des patients de l'étude VISTADME avaient reçu un traitement anti-VEGF préalable, la période de pause thérapeutique ayant duré au moins trois mois. Les effets thérapeutiques dans le sous-groupe de patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude ont été comparables aux effets thérapeutiques observés chez les patients sans traitement anti-VEGF préalable.
Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral. 217 (70,7 %) patients traités par aflibercept ont reçu des injections bilatérales d'aflibercept jusqu'à la semaine 100 dans l'étude VISTADME, en revanche 97 (35,8 %) patients traités par aflibercept ont reçu un autre traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral dans l'étude VIVIDDME.
Les effets thérapeutiques dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, HbA1c initiale, acuité visuelle au début de l'étude, traitement anti-VEGF antérieur) des différentes études ainsi que dans l'analyse combinée ont de manière générale concordé avec les résultats des populations générales.
NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (90 traités par aflibercept). Les patients étaient tous originaires de pays asiatiques, 76 % étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0,3894 (ET 0,466 6) surfaces papillaires. L'épaisseur centrale rétinienne était en moyenne de 350,9 (ET 95,2) μm, la vision (MAVC) à 56,5 (ET 9,5) lettres. Chez 80 % des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept (une injection unique en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée (groupe témoin). Jusqu'au moment de l'évaluation du critère principal à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être administrées.
Après les 6 premiers mois, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir une première dose d'aflibercept à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe de traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.
Le critère principal d'efficacité consistait en la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport au début de l'étude.
Le critère secondaire d'efficacité confirmatoire était la proportion de patients qui avaient gagné au moins 15 lettres de la MAVC à la semaine 24 dans par rapport au début de l'étude.
La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS était à la semaine 24 de -2,0 dans le groupe témoin et de +12,1 dans le groupe traité par aflibercept. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'aflibercept. La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale après 24 semaines était de 9,7 % dans le groupe témoin et de 38,9 % dans le groupe traité par aflibercept. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
La variation moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS était après 48 semaines de 3,9 dans le groupe témoin et de 13,5 dans le groupe traité par aflibercept (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29,0 % des patients du groupe témoin et 50,0 % des patients sous aflibercept avaient un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC.
Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables étaient généralement conformes aux résultats des populations totales.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans l'étude NVCm, environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et près de 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.