Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le voriconazole est un inhibiteur cliniquement pertinent des iso-enzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Il est également un substrat de ces enzymes. Ainsi, le voriconazole a un potentiel significatif d'augmentation des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier des substances métabolisées par le CYP3A4, étant donné que le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Dans ce contexte, l'ampleur des changements respectifs dépend en partie du substrat. Inversement, les inhibiteurs ou inducteurs de ces iso-enzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du voriconazole. Il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. Par conséquent, en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments, l'information professionnelle de ces produits doit également toujours être consultée afin d'obtenir des informations sur leurs voies de métabolisation et sur les adaptations posologiques (ou autres mesures) éventuellement requises. Cela s'applique dans une plus large mesure aux patients recevant de multiples co-médications.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du voriconazole
Le métabolisme du voriconazole peut être influencé par l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 et des médicaments qui sont également métabolisés par ces enzymes. En conséquence, l'efficacité peut être réduite ou le risque d'effets indésirables peut être augmenté. Il convient de noter que, pour certains médicaments pouvant affecter la pharmacocinétique du voriconazole, leur pharmacocinétique peut, à l'inverse, également être affectée par l'administration concomitante de voriconazole. À ce sujet, voir aussi «Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances».
Inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19
Dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une réduction de l'exposition au voriconazole (AUC) supérieure à 50%.
L'administration concomitante des inducteurs du CYP450 suivants avec le voriconazole est contre-indiquée: barbituriques de longue durée d'action (par ex. phénobarbital), carbamazépine, éfavirenz aux doses standard (400 mg et plus, une fois par jour), millepertuis (inducteur du CYP450), rifabutine, rifampicine, ritonavir à forte dose (400 mg ou plus deux fois par jour).
Les inducteurs modérés du CYP3A4 et les inducteurs du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent également entraîner une réduction cliniquement pertinente de l'exposition au voriconazole. Si l'administration concomitante est inévitable, la réponse clinique pendant la co-médication doit faire l'objet d'une surveillance attentive et, en cas d'efficacité insuffisante, la dose de voriconazole doit éventuellement être augmentée ou un autre traitement antifongique doit être choisi.
Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une réduction de l'exposition au voriconazole et/ou de nécessiter une adaptation de la dose de voriconazole figurent par exemple l'éfavirenz (300 mg une fois par jour), le letermovir (inducteur du CYP2C9 et du CYP2C19), la phénytoïne et le ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour).
Inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19
Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du voriconazole. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Le patient doit être surveillé attentivement afin de pouvoir détecter d'éventuels effets indésirables.
Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une augmentation de l'exposition au voriconazole figurent par exemple le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4), l'oméprazole et les contraceptifs hormonaux combinés.
Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
Le voriconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur cliniquement pertinent du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolisme des médicaments métabolisés par l'une de ces enzymes, en particulier par le CYP3A4, peut être fortement réduit en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. De cette manière, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et leurs effets escomptés comme indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. Une surveillance étroite et/ou une adaptation posologique doivent donc être envisagées pendant la co-médication et également au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole.
Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger la durée de l'intervalle QT présentent un risque particulier de tachyarythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, en cas d'utilisation concomitante avec le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
Il convient également de noter que, lorsqu'il s'agit de médicaments dans lesquels la substance active est appliquée en tant que prodrogue et qu'elle est convertie en substance active avec l'implication substantielle du CYP3A4 (ou du CYP2C9/2C19), l'utilisation concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le voriconazole peut conduire à une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de la substance active et donc à une efficacité réduite (ceci s'applique, par ex., à la carbamazépine, au clopidogrel, à la primidone ou à l'acide valproïque).
Après l'arrêt du traitement, les concentrations de voriconazole diminuent à des vitesses différentes selon la dose et la durée du traitement. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés simultanément diminuent, eux aussi, progressivement. Lorsque des substances à fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine) sont administrées de façon concomitante, leurs concentrations plasmatiques doivent donc être surveillées même après l'arrêt du voriconazole et la posologie doit être adaptée si nécessaire.
Substrats du CYP3A4: dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante de voriconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition au substrat, dont l'ampleur était dépendante du substrat (voir Tableau d'interactions 2, ci-dessous).
L'utilisation concomitante des médicaments suivants avec le voriconazole est donc contre-indiquée: substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc (par ex. l'amiodarone, la quinidine, la dompéridone, l'halopéridol, l'ivabradine et le pimozide), alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 (ergotamine, dihydroergotamine), sirolimus.
Tableaux d'interactions
Le tableau suivant (Tableau d'interactions 1) présente des exemples de médicaments exerçant une influence sur la pharmacocinétique du voriconazole, dont le métabolisme est affecté par le voriconazole, ou pour lesquels une interaction mutuelle peut se produire. Cette liste ne se prétend pas exhaustive. En cas d'administration d'autres médicaments en association avec le voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent donc être prises en compte. Des effets similaires sont à prévoir avec d'autres substances actives non mentionnées qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 avec des effets indésirables potentiellement graves et parfois irréversibles (tels que torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré conjointement avec le voriconazole (voir «Contre-indications»).
·«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites sont associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou pour lesquels une efficacité réduite présente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation d'un tel médicament pendant le traitement ou au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques potentiellement accrus. Si l'administration concomitante est inévitable en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux agents alternatifs, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée. Pour les principes actifs dont les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («therapeutic drug monitoring», TDM).
·«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques peut présenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le voriconazole, une surveillance attentive est recommandée. Pour les agents pour lesquels des concentrations cibles sont définies, le TDM est recommandé. Si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée.
·«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante de la substance active et du voriconazole est possible et ne nécessite aucune adaptation posologique.
Tableau d'interactions 1

En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il convient de noter que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs faisant partie de la composition (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
Les résultats obtenus avec les médicaments pour lesquels il existe des études d'interaction spécifiques avec le voriconazole sont énumérés de manière détaillée dans le Tableau d'interactions 2 suivant («QD» = une fois par jour, «BID» = deux fois par jour, «TID» = trois fois par jour). Généralement, les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin avec des administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à atteindre l'état d'équilibre (steady state).
Le ratio a été classé de la manière suivante:
↑: ratio <2; ↑↑: 2≤ ratio <5; ↑↑↑: ratio ≥5; ↓: ratio >0.6; ↓↓: 0.2< ratio ≤0.6; ↓↓↓: ratio ≤0.2; ↔: aucun changement significatif
Tableau d'interactions 2

a Lorsqu'aucune information sur le ratio test/référence n'est disponible, la variation du paramètre concerné est indiquée en pourcentage.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante d'une dose unique de 30 mg de warfarine et de 300 mg de voriconazole a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Aucune étude correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarone et le phénprocoumone, mais on peut s'attendre à des changements comparables. Si le voriconazole est utilisé avec un dérivé de la coumarine (antagoniste de la vitamine K), les paramètres de coagulation doivent être étroitement surveillés et, si nécessaire, la dose d'anticoagulant doit être ajustée.