Le 3 juillet 2008, Swissmedic a délivré une autorisation de mise sur le marché pour Ivemend (fosaprépitant diméglumine). Les informations suivantes n'ont pour certaines été reprises que partiellement de l'information professionnelle de Ivemend dont elles sont extraites. Pour de plus amples de détails, nous vous renvoyons donc à l'information professionnelle de ce médicament.

Indications/Possibilités d'emploi
Ivemend associé à un antagoniste 5-HT3 et à la dexaméthasone est indiqué chez les adultes pour la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés induits par une chimiothérapie hautement émétisante, incluant le cisplatine à des doses élevées, et par une chimiothérapie modérément émétisante.

Posologie/Mode d'emploi
Ivemend (115 mg) peut remplacer la capsule Emend de 125 mg du jour 1 dans la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie. Ivemend est administré sous forme de perfusion de 15 minutes. Schéma thérapeutique de 3 jours pour la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie: Administration d'Ivemend sous la forme d'une perfusion, 30 minutes (115 mg) avant le début de la chimiothérapie ou administration d'une capsule Emend (125 mg par voie orale) une heure avant le début de la chimiothérapie, le jour 1; administration d'une capsule Emend (80 mg par voie orale) le jour 2 et le jour 3; en association avec un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3.
Dans les études cliniques sur l'aprépitant, les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés dans la prévention des nausées et des vomissements dus à une chimiothérapie émétisante:
Chimiothérapie hautement émétisante
Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Emend¹ 125 mg 80 mg 80 mg p.o. p.o. p.o.
Dexaméthasone²12 mg. 8 mg 8 mg 8 mg
p.o. p.o. p.o. p.o. Ondansétron³ 32 mg i.v. - -
¹ Emend a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que les matins des jours 2 et 3.
² La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que les matins des jours 2 à 4. La dose de dexaméthasone a été déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.
³ L'ondansétron a été administré 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1.
Chimiothérapie modérément émétisante
Jour 1 Jour 2 Jour 3 Emend¹ 125 mg 80 mg 80 mg po. p.o.
Dexaméthasone² 12 mg 8 mg 8 mg p.o. p.o.
Ondansétron³ 2x8mgmg i.v.
¹ Emend a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que les matins des jours 2 et 3.
² La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1. La dose de dexaméthasone a été déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.
³ La première capsule de 8 mg d'ondansétron a été administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une deuxième capsule de 8 mg a été administrée 8 heures après la première dose au jour 1.

Contre-indications
Ivemend est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au fosaprépitant, à l'aprépitant, au polysorbate 80 ou à un autre excipient de la composition. Ivemend ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition en fonction de la dose de l'isoenzyme 3A4 du système du cytochrome P450 (CYP3A4) par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou de mettre en danger le pronostic vital.

Mises en garde et précautions
Le fosaprépitant étant rapidement transformé en aprépitant, qui inhibe le CYP3A4 en fonction de la dose, Ivemend doit être utilisé caution chez des patients prenant en même temps des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4; certains cytostatiques sont métabolisés par le CYP3A4. Les agents chimiothérapeutiques avec métabolisme connu par le p.o. p.o.
avec pré
CYP3A4 sont le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotécan, l'ifosfamide, l'imatinib, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine. L'inhibition modérée du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées des médicaments utilisés en même temps. Par conséquent, les agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution.
L'effet de l'aprépitant oral sur la pharmacocinétique de substrats du CYP3A4 pris par voie orale est plus marqué que sur celle de substrats du CYP3A4 pris par voie intraveineuse. L'administration simultanée d'aprépitant et de warfarine peut entraîner une diminution cliniquement significative du temps de prothrombine (INR). L'INR des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé après la cure de 3 jours d'Emend associée à chacun des cycles de la chimiothérapie, au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début de chaque cycle thérapeutique avec utilisation du fosaprépitant, puis de l'aprépitant oral. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine (INR) devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement de 3 jours avec administration de fosaprépitant, puis d'aprépitant oral. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'aprépitant et pendant les 28 jours qui suivent. C'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées durant le traitement par fosaprépitant ou aprépitant et 1 mois après la dernière dose. La prise simultanée de dérivés de l'ergotamine, qui sont des substrats du CYP3A4, peut provoquer des élévations des taux plasmatiques de ces substances. En raison du risque potentiel d'une toxicité due à l'ergotamine, la prudence est de mise.

Effets indésirables (extrait)
Le fosaprépitant étant transformé en aprépitant, on s'attend à ce que les effets indésirables liés à l'aprépitant se produisent sous Ivemend. L'exposition systémique de 115 mg de fosaprépitant injecté par voie intraveineuse correspond à 125 mg d'aprépitant administré par voie orale. De plus, les concentrations maximales (Cmax) sont environ 2,5 fois supérieures.
Enfin, l'information professionnelle dresse une liste plus détaillée des effets indésirables possibles.

Propriétés/effets (extraits)
Mécanisme d'action
Le fosaprépitant est une prodrogue (un précurseur) de l'aprépitant. Par conséquent, ses effets antiémétiques sont attribuables à l'aprépitant. L'aprépitant est un antagoniste sélectif à affinité élevée pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1). L'aprépitant ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour d'autres sites sur des enzymes, des transporteurs, des canaux ioniques et des récepteurs (y compris les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine) visés par les thérapies employées jusqu'ici pour les nausées et les vomissements induits par des cytostatiques (NVIC). Des études précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur NK1 inhibent, par des mécanismes centraux, les vomissements induits par les effets cytotoxiques d'une chimiothérapie (p.ex. du cisplatine). Des études utilisant la tomographie à émission de positrons (TEP) chez l'animal et l'être humain ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hématoencéphalique et qu'il occupe les récepteurs NK1 dans le cerveau.
Efficacité clinique
Le fosaprépitant, prodrogue de l'aprépitant, est rapidement transformé en aprépitant après l'administration intraveineuse. Le fosaprépitant (115 mg par voie intraveineuse) peut être remplacé par l'aprépitant (125 mg par voie orale) le jour 1 (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Des études cruciales sur l'efficacité ont été effectuées avec l'aprépitant oral.