La préparation Isentress, comprimés filmés, contenant le nouveau principe actif raltégravir, a été autorisée le 28 février 2008. Ce principe actif présente un mécanisme d'action d'un nouveau genre pour le traitement de l'infection à VIH-1. Le raltégravir est un inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase du VIH, qui agit contre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Il inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Si les génomes du VIH ne peuvent être intégrés, aucune nouvelle particule virale infectieuse ne peut se former. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche le déploiement de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, incluant les ADN polymérases ?, ? et ?, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.

Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par la variante de VIH-1 H9IIIB adaptée à la lignée cellulaire, le raltégravir en concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la diffusion du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir en concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la diffusion du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test aux cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque les lymphocytes T humains infectés par la variante de HIV-1 H9IIIB ont été incubés avec le raltégravir en association avec des analogues nucléosidiques resp. nucléotidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir,

nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.

Isentress est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 chez des adultes prétraités qui présentent une réplication confirmée du VIH-1 sous traitement antirétroviral en cours. Cette indication repose sur les données de sécurité et d'efficacité obtenues au bout d'une durée de traitement de 24 semaines dans deux études effectuées en double aveugle, avec contrôle contre placebo, auprès de patients prétraités. Les patients inclus dans ces études ont reçu un nombre médian de quatre (1 au moins, 7 au plus) traitements antirétroviraux dans le cadre de leur traitement de base optimisé (voir la rubrique «Propriétés/Effets» de l'information professionnelle). On ne dispose pas encore de données suffisantes sur l'utilisation d'Isentress en association avec un nombre de <=2 médicaments seulement chez des patients prétraités.

La sécurité et l'efficacité d'Isentress n'ont pas été étudiées dans le traitement en première intention des adultes et dans le traitement des enfants.

Il n'existe pas de résultats d'études démontrant une efficacité d'Isentress sur la progression clinique de l'infection à VIH-1.

Dans l'état actuel des connaissances, la première prescription d'un traitement par Isentress doit rester réservée aux médecins expérimentés dans le traitement des patients infectés par le VIH.

La dose recommandée d'Isentress est de deux fois 400 mg par jour par voie orale. Le médicament peut être pris en dehors des repas, mais doit être utilisé dans le cadre d'un traitement associé avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Le raltégravir étant métabolisé par glucuronidation par l'enzyme UGT1A1, la prudence est de mise lors de l'administration concomitante d'Isentress et d'autres inducteurs puissants de l'UGT1A1 (par exemple rifampicine) en raison des concentrations plasmatiques réduites du raltégravir (voir la rubrique «Interactions» de l'information professionnelle).

L'évidence d'efficacité d'Isentress repose sur des analyses de données sur 24 semaines des deux études (encore) en cours : les études BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019). Les résultats d'efficacité sont confirmés par l'analyse de 48 semaines des deux études de définition de la dose, randomisées, contrôlées et en double aveugle, auprès de patients infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral (protocole 005) et de patients infectés par le VIH-1 n'ayant pas encore reçu de traitement antirétroviral (protocole 004).

Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo, conçues pour évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg 2× par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH, prétraités par antirétroviraux et présentant une résistance confirmée à au moins une substance de trois différentes classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le TBO. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats aux tests génotypiques et phénotypiques de résistance initialement réalisés. L'efficacité d'Isentress est en outre confirmée par des données à long terme sur une période allant jusqu'à 48 semaines chez des patients prétraités de l'étude 005 de définition de la dose, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, effectuée pour évaluer l'Isentress en association avec le TBO en comparaison avec le traitement de base optimisé seul.

Une charge virale inférieure à 50 copies/ml a pu être atteinte chez 62,7% des patients en ajoutant du raltégravir au TBO (contre 40,1% des patients traités avec le TBO seul). On se reportera à l'information professionnelle pour des données supplémentaires sur ces études et pour des résultats détaillés.