Antirhumatismal, anti-inflammatoire 

Composition

1 ampoule de 3 ml de soluté aqueux contient:
Phénylbutazone sel de sodium 600 mg; lidocaïne chlorhydrate 30 mg; propylène glycol, excipient pour 3 ml de soluté injectable.

1 comprimé dragéifié de 200 mg contient:
Phénylbutazone 200,0 mg; excipient pour 1 comprimé dragéifié.

1 suppositoire de 250 mg contient:
Phénylbutazone 250,0 mg, antioxidant: E 304; excipient pour 1 suppositoire.

Propriétés/Effets

La phénylbutazone, un dérivé de la pyrazolidine, est un antirhumatismal et anti-inflammatoire non stéroïdien, présentant des effets analgésiques et antipyrétiques. En complément de son effet anti-inflammatoire utilisé sur le plan thérapeutique et de ses effets analgésiques et anti-pyrétiques plus faibles que ceux des salicylés, la phénylbutazone exerce également un effet uricosurique. Cet effet est toutefois plus faible que celui de la sulfinpyrazone et repose sur une réduction de la réabsorption tubulaire de l'acide urique.
Tout comme les salicylés et d'autres analgésiques non stéroïdiens, les effets anti-inflammatoires de la phénylbutazone peuvent être rapportés au moins partiellement à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Pharmacocinétique

Absorption
La phénylbutazone est absorbée rapidement et pratiquement complètement après administration orale. Lors d'une administration rectale, la biodisponibilité est réduite de l'ordre de 25% par rapport à l'administration orale. Un suppositoire de 250 mg correspond au point de vue effets thérapeutiques à une présentation orale de 200 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en approximativement 2 heures.
Après administration intramusculaire, l'absorption de la phénylbutazone est prolongée et pratiquement complète. On obtient des concentrations sériques maximales en approximativement 6 à 10 heures.
Après une injection intramusculaire unique de 800 mg, on a retrouvé des concentrations sériques maximales de l'ordre de 60 µg/ml.

Distribution
La liaison de la phénylbutazone et de l'oxyphénbutazone aux protéines plasmatiques est de 96 à 99% après l'administration de doses thérapeutiques. Compte tenu du caractère acide, la liaison de la phénylbutazone aux protéines plasmatiques est réduite chez les insuffisants rénaux (accumulation de produits du métabolisme endogène qui agissent comme inhibiteurs de la liaison).
Le volume de distribution est de 0,12 à 0,15 l/kg. Les concentrations de phénylbutazone dans les espaces synoviaux atteignent 55 à 80% des concentrations plasmatiques chez les patients présentant une arthrite rhumatoïde. Des concentrations efficaces sont encore retrouvées dans les articulations jusqu'à trois semaines après l'arrêt du produit.
Les concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénylbutazone seraient de l'ordre de 20 à 150 mg/l.
La phénylbutazone et l'oxyphénbutazone traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.

Métabolisme
Q 0  = 1.
La phénylbutazone est métabolisée principalement dans le foie dans lequel se forme avant tout de l'oxyphénbutazone, un métabolite actif et de la gamma-hydroxyphénbutazone.
La phénylbutazone est un inducteur puissant des enzymes hépatiques. L'oxyphénbutazone et la gamma-hydroxyphénbutazone sont chacune retrouvées pour approximativement 14% dans le plasma; ces métabolites peuvent également s'accumuler en raison de leur demi-vie prolongée et contribuer aux effets pharmacologiques et toxicologiques de la phénylbutazone.

Elimination
La demi-vie d'élimination sérique, de l'ordre de 70 heures est dose-dépendante; elle est soumise à des variations inter-individuelles et intra-individuelles importantes. La demi-vie est plus brève chez les enfants que chez les adultes et est de l'ordre de 40 heures chez les enfants âgés de 1 à 7 ans.
Elle peut être raccourcie jusqu'à 40 heures chez les fumeurs, alors qu'elle se prolonge jusqu'à 150 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale. L'élimination rénale de la phénylbutazone inchangée est inférieure à 1%. Une quantité de 10% d'une dose unitaire est retrouvée sous forme métabolisée dans la bile. La gamma-hydroxyphénbutazone (15%) et l'oxyphénbutazone (4%) sont excrétées par voie rénale, principalement sous forme de C- et O-glucuroconjugués; elles constituent moins de 20% des métabolites urinaires totaux.

Indications/Possibilités d'emploi

Butadion ne devra en principe être utilisé que si les autres médicaments se sont avérés non satisfaisants et ceci dans les affections suivantes: poussée de spondylarthrite ankylosante; poussées aiguës, des polyarthrites chroniques et des arthroses; crises de goutte.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie de Butadion devra être individuelle; il convient en particulier de tenir compte de l'âge, de l'état général et du tableau clinique.
Choisir une posologie aussi faible que possible, ne pas prolonger le traitement par les comprimés dragéifiés et les suppositoires au-delà de 7 jours et celui utilisant les ampoules au-delà de 3 jours.
Si un traitement plus prolongé est indispensable, il convient de prendre des mesures de précaution particulières (voir «Mesures de précaution»).
Prendre sans les mâcher Butadion comprimés dragéifiés avec un peu de boisson pendant ou après les repas.

Traitement des maladies rhumatismales

Adultes: 200 à 600 mg/jour en traitement initial pendant 1 à 3 jours, c'est-à-dire 1 à 3 comprimés dragéifiés ou 1 à 2 suppositoires, répartis dans la journée; posologie d'entretien: 200 à 400 mg/jour pendant une durée brève (1 à 2 prises) sous surveillance stricte de l'hémogramme, du poids et des effets indésirables.

Traitement de la crise de goutte
Posologie quotidienne de 600 à 800 mg (sous forme de comprimés dragéifiés ou en associant des comprimés dragéifiés et des suppositoires), répartie en 2 à 3 prises pendant 1 à 3 jours; si nécessaire poursuivre le traitement par 200 à 400 mg par jour (comprimés dragéifiés ou suppositoires) les jours suivants.
La durée du traitement par Butadion ampoules devra rester limitée à une période allant jusqu'à 3 jours et la voie injectable ne devra être utilisée que si la tolérance des comprimés dragéifiés et des suppositoires est insuffisante.
Si un traitement complémentaire par les comprimés dragéifiés ou les suppositoires s'avère nécessaire, la durée totale du traitement ne devra pas dépasser une semaine. Il est recommandé en général d'administrer tous les jours une ampoule en injection intrafessière profonde.
L'injection intrafessière nécessite une technique particulière et devra se faire chez un patient allongé; cette technique garantit au mieux que le médicament est injecté en intramusculaire profond et qu'il n'est pas déposé à proximité immédiate des troncs nerveux.
La zone d'injection peut être représentée par la partie inférieure du triangle formé d'une part par la crête iliaque et d'autre part par l'index et le médus écarté de la main posés sur la hanche, l'extrémité du doigt ventral étant placée sur l'épine iliaque antéro-supérieure.
La direction dans laquelle il faut enfoncer l'aiguille devra être pratiquement perpendiculaire à la surface cutanée, avec une légère déviation vers la crête iliaque. Il ne convient en aucun cas de croiser en profondeur un des côtés du triangle ainsi défini. Utiliser chez les patients obèses une aiguille suffisamment longue afin d'éviter les dépôts de principe actif dans le tissu graisseux sous-cutané. Procéder lentement à l'injection. Des douleurs d'une certaine intensité ou d'autres sensations anormales devront faire aussitôt arrêter l'injection.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Enfants âgés de moins de 14 ans. Présence ou antécédents d'un ulcère gastro-duodénal, hypersensibilité aux dérivés pyrazolés et également, pour les ampoules, à la lidocaïne, insuffisance hépatique et rénale sévère, troubles de l'hématopoïèse, insuffisance cardiaque grave et hypertension artérielle, diathèse hémorragique (coagulopathie, thrombopénie), maladie intestinale inflammatoire ulcérée ou non (patente ou dans les antécédents), affections thyroïdiennes, syndrome de Sjögren.
Butadion est contre-indiqué chez les asthmatiques et chez les patients chez lesquels l'administration d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments présentant un effet inhibiteur de la cyclooxygenase ont entraîné une crise d'asthme, une rhinite aiguë ou une urticaire.

Mesures de précaution
Administrer Butadion uniquement sous une surveillance médicale stricte, étant donné son profil des effets indésirables.
Chez les patients âgés, il convient en règle de s'attendre à des effets indésirables plus fréquents; il est donc nécessaire d'être particulièrement prudent lors de l'utilisation de Butadion et de réduire éventuellement la posologie.
En cas de dyscrasie sanguine, par exemple une fièvre, une stomatite, des maux de gorge ou des hémorragies persistantes, arrêter immédiatement le traitement par Butadion et procéder à un examen hématologique complet.
S'il apparaît des anomalies persistantes de la fonction hépatique, si les anomalies s'aggravent ou s'il apparaît des symptômes d'une affection hépatique, arrêter le produit.
Lors d'une durée de traitement prolongée (>7 jours), il est nécessaire de faire effectuer une numération formule sanguine complète avant et après traitement, afin de pouvoir arrêter le produit s'il apparaît des anomalies de la formule sanguine. Il convient en outre de contrôler la fonction hépatique et rénale lors d'une durée d'utilisation prolongée.
Chez les patients présentant des affections cardiaques et circulatoires, il convient de tenir compte du fait que Butadion peut entraîner une rétention hydrosodée et provoquer des oedèmes.

Grossesse, allaitement
1 er  et 2 ème  trimestre de la grossesse: catégorie de grossesse C.
Les études animales ont montré des effets indésirables chez le foetus et on ne dispose pas d'études contrôlées dans l'espèce humaine.
3 ème  trimestre: catégorie de grossesse D.
Il existe des éléments indiscutables qui font penser à un risque pour le foetus dans l'espèce humaine, mais l'avantage thérapeutique pour la mère peut prévaloir. Ne pas administrer Butadion du fait d'une éventuelle oblitération prématurée du canal artériel et d'une éventuelle inhibition du travail.
Des quantités minimes de Butadion passent dans le lait. Il convient donc de ne pas poursuivre l'allaitement ou d'arrêter le médicament.

Effets indésirables

Les effets indésirables de la phénylbutazone, probablement en rapport avec l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, sont représentés par les effets ulcérogènes, rénaux (rétention hydrosodée, insuffisance rénale fonctionnelle), bronchospastiques et tocolytiques.
Dans l'ensemble, des effets indésirables sont signalés par un nombre de patients traités par la phénylbutazone allant jusqu'à 45% et le traitement a dû être arrêté dans 10 à 15% des cas.

Effets indésirables spécifiques du principe actif

Tractus gastro-intestinal
Fréquemment: nausée, gastrite.

Occasionnellement: troubles gastro-intestinaux, pyrosis, douleurs épigastriques, ulcère gastroduodénal, diarrhée.

Rarement: vomissements, hémorragies gastro-intestinales (hématémèse et/ou méléna), hémorragie ou perforation d'un ulcère gastroduodénal.

Dans des cas isolés: pancréatite, oesophagite, ulcère de l'oesophage, sténose bénigne de l'oesophage, poussée d'une maladie intestinale inflammatoire y compris d'une maladie de Crohn avec ulcérations hémorragiques ou perforation, sténose de l'intestin grêle, constipation.

Organisme dans son ensemble

Fréquemment: oedème, rétention hydrique.

Peau

Occasionnellement: éruptions cutanées.

Rarement: urticaire, prurit, purpura, dermatite exfoliatrice.

Dans des cas isolés: toxidermie bulleuse, exanthème médicamenteux fixe, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse nécrosante suraiguë (syndrome de Lyell), photosensibilité, érythème noueux, déclenchement d'un psoriasis pustuleux généralisé.

Autres

Occasionnellement: stomatite.

Rarement: augmentation de volume des glandes salivaires, sécheresse buccale.

Système endocrinien

Occasionnellement: goitre, diminution des concentrations plasmatiques de l'hormone thyroïdienne.

Dans des cas isolés: hypothyroïdie.

Système nerveux

Rarement: somnolence, vertiges, céphalées.

Dans des cas isolés: neuropathie périphérique, état confusionnel, agitation.

Système hémato-lymphatique

Rarement: anémie par hémorragie gastro-intestinale occulte.

Dans des cas isolés: anémie hémolytique, thrombopénie, agranulocytose, leucopénie, pancytopénie, dépression de la moelle osseuse, anémie aplasique.

Foie

Rarement: élévation des transaminases sériques, hépatite associée ou non à un ictère.

Dans des cas isolés: hépatite fulminante.

Reins

Rarement: insuffisance rénale, défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Dans des cas isolés: nécrose tubulaire, néphropathie interstitielle aiguë, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, nécrose papillaire, obstruction urétérale avec formation de cristaux d'acide urique.

Système cardio-vasculaire

Rarement: insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire.

Dans des cas isolés: hypertension artérielle, myocardite, péricardite.

Réactions locales après administration intramusculaire

Rarement: douleurs et induration locales.

Dans des cas isolés: hématome, abcès, nécrose.

Réactions d'hypersensibilité

Dans des cas isolés: réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, associées ou non à un choc, oedème de Quincke, maladie sérique adénopathies, vascularite, myosite, syndrome lupique, infiltrats pulmonaires à éosinophiles, fièvre.

Voies respiratoires

Dans des cas isolés: poussée d'asthme.

Organes des sens

Dans des cas isolés: vue trouble, hémorragies rétiniennes, perte de l'audition, bourdonnements d'oreilles.

Interactions

La phénylbutazone déplace les anticoagulants de type coumarine de leur liaison aux protéines plasmatiques et majore leurs effets anticoagulants. La tendance hémorragique peut encore être accrue par l'action inhibitrice de la phénylbutazone sur l'agrégation plaquettaire.
En association avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens et des glucocorticoïdes, on observe une potentialisation des effets ulcérogènes avec un risque accru d'hémorragies gastro-intestinales et d'activation du métabolisme des corticoïdes.
Eviter l'association avec les salicylés.
Lors d'un traitement par les hypoglycémiants, tenir compte de la survenue possible d'hypoglycémies et mettre en outre un traitement approprié.
Les effets des salidiurétiques, des diurétiques et des anti-hypertenseurs sont atténués.
La phénylbutazone peut déplacer la phénytoïne de sa liaison aux protéines plasmatiques et semble en outre inhiber la métabolisation hépatique de ce produit. Veiller à dépister d'éventuels signes d'intoxication par la phénytoïne.
Butadion majore les effets de l'insuline, du valproate de sodium et des sulfamides.
La phénylbutazone accélère le métabolisme des glucosides digitaliques, de l'amidopyrine, de l'hexobarbital, des corticoïdes et du dicoumarol.
Les concentrations sériques et la demi-vie plasmatique des glucosides sont abaissées; il convient de tenir compte d'une digitalisation éventuellement insuffisante.
Les médicaments qui activent le système enzymatique microsomial hépatique, par exemple les barbituriques, la prométhazine, la chlorphénamine, la rifampicine et les corticoïdes (prednisone), peuvent raccourcir la demi-vie d'élimination de Butadion. On a rapporté en revanche que le méthylphénidate prolonge la demi-vie de Butadion et accroît les concentrations sériques d'oxyphénbutazone.
L'association de Butadion avec le misoprostol peut déclencher des effets indésirables intéressant le système nerveux central tels que des vertiges, des céphalées et une diplopie transitoire.
La phénylbutazone paraît potentialiser les effets du méthotrexate. Il convient d'être très prudent lorsqu'on a recours simultanément à un traitement par le méthotrexate. On a décrit des cas d'ulcération cutanée étendue et un cas de dépression de la moelle osseuse et de septicémie.
L'administration simultanée de lithium abaisse la clairance de ce produit et accroît les concentrations plasmatiques de lithium.
Butadion réduit l'absorption d'iode par la thyroïde et peut présenter une interférence avec les tests de la fonction thyroïdienne.
L'administration simultanée de stéroïdes anabolisants (méthandrosténolone) et de Butadion accroît les concentrations sériques d'oxyphénbutazone.
La cholestyramine et les anti-acides réduisent l'absorption entérique de Butadion. Butadion peut majorer les effets de l'alcool sur le système nerveux central.

Surdosage

On n'a pas rapporté à ce jour de surdosage par les ampoules. Le tableau décrit ci-dessous se rapporte au surdosage par la présentation orale ou par les suppositoires.

Symptômes
Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastro-duodénaux.
Hyperpyrexie, agitation, vertiges, somnolence, perte de l'audition, irritabilité, convulsions, coma.
Alcalose, acidose, troubles de l'équilibre électrolytique, oedèmes.
Tachycardie, hyperventilation, arrêt respiratoire, cyanose, hypotension artérielle, anomalies électrocardiographiques, arrêt cardiaque.
Défaillance rénale aiguë.
Anomalies des tests de la fonction hépatique, ictère, insuffisance hépatique.
Anémie, leucopénie, thrombopénie, hypoprothrombinémie.

Traitement
On ne dispose pas d'un antidote spécifique. Procéder si possible à une évacuation du contenu gastrique (vomissements provoqués ou lavage gastrique), même s'il n'existe pas de symptômes. En vue de réduire l'absorption de Butadion, il convient d'administrer du charbon actif. La diurèse forcée et l'hémodialyse en vue d'épurer le médicament sont considérées comme non efficaces. En cas d'intoxication sévère, une hémoperfusion est recommandée, mais l'utilité de cette mesure reste contestée.

Remarques particulières

N'utiliser le médicament que jusqu'à la date figurant sur le conditionnement sous la mention «EXP».
Maintenir hors de portée des enfants.

Numéros OICM

24673, 24674, 25982.

Mise à jour de l'information

Juillet 1994.
RL88