Composition

Principes actifs
Amitriptylinum ut amitriptylini hydrochloridum, chlordiazepoxidum.
Excipients
Lactosum monohydricum 109,85 mg, maydis amylum, magnesii stearas, talcum.
Enveloppe de la gélule: gelatina, ferrum oxydatum flavum (E172), indigotinum (E132), erythrosinum (E127), titanii dioxidum (E171).

Indications/Possibilités d’emploi

Limbitrol est indiqué pour le traitement des syndromes dépressifs, surtout lorsque l'anxiété est un symptôme important.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes à partir de 18 ans
En cas de traitement ambulatoire, la posologie usuelle peut aller jusqu'à trois fois 2 gélules par jour.
Ces doses correspondent à une recommandation générale, elles doivent être adaptées à chaque individu. Il est recommandé de commencer le traitement à faible dose, en augmentant celle-ci progressivement jusqu'à obtention de l'effet optimal.
Instructions spéciales pour le dosage
En cas d'hospitalisation, il est possible de doubler la dose de Limbitrol.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Pour le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, les précautions habituelles doivent être respectées.
Patients âgés
Chez les patients âgés et/ou affaiblis, la dose de Limbitrol doit être réduite en raison des capacités métaboliques limitées et de la sensibilité plus importante chez ces patients.
Enfants et adolescents
L'administration de Limbitrol aux patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
·Hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou aux antidépresseurs tricycliques.
·Myasthénie grave.
·Phase de convalescence immédiatement après un infarctus du myocarde.
·Troubles de la conduction dans le faisceau de Hiss (voir «Interactions»).
·Intoxications par des substances agissant sur le système nerveux central, p.ex. alcool, barbituriques, opiacés, neuroleptiques, antidépresseurs, lithium, analgésiques, anesthésiants, antihistaminiques (voir «Interactions»).
·Insuffisance respiratoire sévère, syndrome d'apnée du sommeil.
·Insuffisance hépatique sévère.
·Co-administration d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (iMAO) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
Contre-indications supplémentaires à cause du principe actif amitriptyline:
·Rétention urinaire aiguë.
·Sténose pylorique.
·Iléus paralytique.
·Glaucome à angle fermé non traité.
·Co-administration de cisapride, susceptible de causer des interactions cardiaques indésirables, y compris allongements de l'intervalle QT, arythmies et troubles de la conduction cardiaque (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Allongement du QT
Des cas d'allongement de l'intervalle QT, d'arythmies (entre autres torsade de pointes) et de tachycardie sinusale ont été rapportés sous amitriptyline.
La prudence est de rigueur chez les patients présentant une bradycardie significative, les patients présentant une insuffisance cardiaque non compensée et les patients recevant en même temps des médicaments associés à un allongement du QT. Les troubles électrolytiques (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) sont connus pour accroître le risque d'arythmies (voir «Interactions»).
Syndrome sérotoninergique
L'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques, y compris l'amitriptyline, avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, IRSN) ou les opioïdes (p.ex. la buprénorphine) peut entraîner un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubrique «Interactions»).
Des réactions sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients qui avaient pris simultanément des antidépresseurs tricycliques et des inhibiteurs de la MAO, y compris la sélégiline, un inhibiteur sélectif de la MAO-B, et le moclobémide, un inhibiteur réversible de la MAO.
Le traitement d'amitryptiline ne peut être instauré que 14 jours après la fin d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la MAO ou au plus tôt un jour après la fin du traitement par le moclobémide et la sélégiline.
Si un traitement concomitant avec d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement indiqué, une observation attentive du patient est recommandée, en particulier lors de l'initiation du traitement et des augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique comprennent, entre autres, des changements d'humeur, une instabilité neurovégétative, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la gravité des symptômes.
Comportement suicidaire
Une dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide. Une aggravation des pensées et des comportements suicidaires peut survenir pendant un traitement antidépresseur. L'analyse d'études contrôlées montre en outre que ce risque est le plus élevé au début du traitement et en général chez les enfants et les adolescents.
Une méta-analyse d'études contrôlées par placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques a mis en évidence un risque accru de comportement suicidaire chez les patients âgés de moins de 25 ans qui prenaient des antidépresseurs, par rapport aux patients qui prenaient un placebo.
Les patients traités avec des antidépresseurs doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes d'une aggravation de la dépression, en particulier du comportement suicidaire, ainsi que de l'inquiétude ou de l'agitation psychomotrice; ces symptômes surviennent surtout en début de traitement et lors des changements de doses. Cette surveillance doit cependant être maintenue même après l'arrêt du traitement, car de tels symptômes peuvent être le signe d'un manque lié au sevrage ou du début d'une rechute.
Il convient par ailleurs de rendre les proches de ces patients attentifs à ce risque et de leur indiquer quel comportement adopter en cas de survenue de symptômes suspects.
Un traitement antidépresseur n'est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même. Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.
Outre la dépression, d'autres diagnostics psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient d'observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d'une dépression.
Exacerbation de symptômes de schizophrénie
Comme avec d'autres antidépresseurs, les patients souffrant d'une psychose schizophrénique ou schizo-affective qui reçoivent Limbitrol pour traiter un syndrome dépressif peuvent subir une exacerbation des symptômes schizophréniques, Un traitement à long terme déjà en cours par des neuroleptiques doit donc être poursuivi chez de tels patients, en tenant compte des effets additionnels anticholinergiques et dépresseurs sur le SNC.
Risque lié à une co-administration d'opiacés
L'administration concomitante de Limbitrol avec un opiacé peut causer une sédation, une dépression respiratoire, un coma et même le décès du patient. En raison de ces risques, la prescription de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme p.ex. Limbitrol en même temps qu'un opiacé n'est indiquée que chez les patients pour lesquels il n'existe aucune autre option thérapeutique. Si toutefois une prescription simultanée de Limbitrol et d'un opiacé est jugée nécessaire, il faut utiliser la plus faible dose efficace et maintenir le traitement aussi court que possible (cf. les recommandations posologiques générales sous «Posologie/Mode d'emploi» et la durée du traitement sous «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent être surveillés étroitement quant aux signes et symptômes d'une dépression respiratoire et d'une sédation. Dans ce contexte, il est vivement recommandé d'informer les patients et leurs proches (si disponibles) au sujet de ces symptômes (voir «Interactions»).
Accoutumance
Après quelques semaines de traitement par des prises répétées, les effets sédatifs du chlordiazépoxide peuvent devenir plus faibles.
Dépendance
La prise de benzodiazépines peut causer une dépendance psychologique et physique. Ce risque augmente lors d'une utilisation prolongée, d'une dose élevée, d'antécédents de dépendance à l'alcool ou aux drogues et chez les patients ayant d'autres facteurs prédisposants. Les symptômes de manque apparaissent surtout après un arrêt abrupt et se limitent dans les cas légers à des symptômes tels que tremblements, agitation, troubles du sommeil, anxiété, céphalées et problèmes de concentration, mais peuvent aussi inclure des sueurs, des crampes musculaires et abdominales, des troubles de la perception, des délires et des crises de convulsions d'origine cérébrale.
Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de manque commencent quelques heures à une semaine ou plus après l'arrêt du traitement.
Pour réduire le risque de dépendance dans la mesure du possible, le principe actif chlordiazépoxide (une benzodiazépine) ne doit être prescrit qu'après établissement soigneux de l'indication. La durée du traitement ne devrait pas dépasser quatre semaines et l'indication doit être réévaluée périodiquement.
Arrêt du traitement
On observe un phénomène de rebond avec des symptômes tels qu'insomnie et états anxieux qui peuvent parfois être plus sévères que les symptômes avant le début du traitement.
Afin d'éviter les symptômes de manque, la dose doit être réduite progressivement jusqu'à l'arrêt.
On a rapporté de rares cas de patients ayant souffert de symptômes ou d'états de manie deux à sept jours après l'arrêt d'un long traitement par des antidépresseurs tricycliques.
L'apparition de symptômes de manque exige une surveillance médicale et éventuellement l'instauration d'un traitement symptomatique.
Amnésie
Les benzodiazépines peuvent causer une amnésie antérograde. Cet état se manifeste souvent plusieurs heures après la prise du médicament.
Réactions psychiatriques et paradoxales au médicament
Des réactions paradoxales avec des symptômes psychiatriques tels qu'agitation, excitation, irritabilité, agressivité, délires, accès de colère, cauchemars, hallucinations et comportement inapproprié peuvent se produire au cours de la prise de chlordiazépoxide. Dans un tel cas, l'utilisation du médicament doit être arrêtée.
Symptômes comme dans le «syndrome malin des neuroleptiques»
La survenue d'un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, qui est potentiellement mortel, a été rapportée en association avec la prise d'amitriptyline.
Durée du traitement
Le traitement doit être aussi court que possible. Sa durée totale, incluant la phase d'arrêt par réduction progressive, ne doit normalement pas dépasser quatre semaines. Le traitement ne doit pas être poursuivi au-delà de cette période sans une nouvelle évaluation médicale de l'indication.
Il peut être judicieux d'informer le patient au début du traitement que la durée de celui-ci est limitée et de lui expliquer en détail comment la dose sera réduite progressivement à la fin du traitement. En outre, il est important d'informer le patient qu'il pourrait subir un phénomène de rebond après la fin du traitement.
Groupes de patients particuliers
La plus faible dose efficace doit être utilisée chez les patients âgés ou affaiblis.
En raison du risque de dépression respiratoire, une dose réduite est également recommandée chez les patients atteints d'une légère insuffisance respiratoire chronique.
Les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car elles pourraient déclencher une encéphalopathie (voir «Contre-indications»).
Les benzodiazépines ne sont pas appropriées pour le traitement primaire de maladies psychotiques.
Il faut éviter si possible d'utiliser des benzodiazépines chez les patients ayant des antécédents de dépendance à l'alcool ou aux drogues.
Les patients présentant une ataxie ne doivent être traités qu'à faible dose.
Limbitrol ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des lésions cardio-vasculaires, une hypothyroïdie, une fonction hépatique restreinte (insuffisance hépatique grave: voir «Contre-indications»), une épilepsie, un glaucome à angle fermé traité (il y a une contre-indication pour le glaucome à angle fermé non traité), des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie de la prostate ainsi que des états paranoïdes ou pré-délirants.
Une hyperpyrexie, surtout les jours de grande chaleur, a été rapportée lors de l'administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques et d'anticholinergiques ou de neuroleptiques.
La prudence est de rigueur chez les patients présentant une hyperthyroïdie et les patients traités par des hormones thyroïdiennes ou des antithyroïdiens (risque d'arythmies).
Chez les patients diabétiques insulinodépendants, on tiendra compte du fait que Limbitrol peut abaisser la glycémie et qu'il faut ajuster la dose en conséquence.
Chez les patients âgés et les patients présentant des lésions cérébrales organiques, une insuffisance hépatique ou rénale ou un mauvais état général, il faut utiliser la plus faible dose efficace et soumettre ces patients à une surveillance médicale adéquate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si le traitement par Limbitrol dépasse la durée recommandée, des contrôles réguliers de l'hémogramme et des fonctions hépatiques sont indiqués.
Dans la mesure du possible, on suspendra l'administration d'amitriptyline quelques jours avant une intervention chirurgicale planifiée.
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs) ont été rapportées en association avec le traitement par l'amitriptyline, y compris des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatales. La plupart de ces réactions sont survenues dans un délai de 2 à 6 semaines.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être étroitement surveillés afin de détecter toute réaction cutanée.
En cas d'apparition de signes et de symptômes qui indiquent de telles réactions, Limbitrol doit être immédiatement arrêté, le traitement par Limbitrol ne doit être repris à aucun moment chez ces patients et un traitement alternatif doit être envisagé (si nécessaire).
Excipients revêtant un intérêt particulier
Limbitrol gélules contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Limbitrol gélules.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Limbitrol peut renforcer l'effet sédatif d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central. L'effet de l'alcool peut être renforcé par Limbitrol, raison pour laquelle on évitera de consommer de l'alcool pendant le traitement.
L'administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques (comme l'amitryptiline) et des médicaments ci-dessous peut avoir les conséquences suivantes.

De rares cas d'effets secondaires englobant hypertension et dyskinésie lors d'une administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques et de préparations à base de lévodopa ont été signalés.

L'amitriptyline peut allonger le temps de prothrombine des patients sous anticoagulants (p.ex. phenprocoumone).
La prudence est de mise chez les patients présentant une hyperthyroïdie, ou sous traitement à base d'hormone thyroïdienne ou de thyréostatique (voir «Mises en garde et précautions»), (risque d'arythmie).
Lors de la prise de contraceptifs et de disulfiram, l'effet du chlordiazépoxyde peut être renforcé et prolongé.
L'effet de myorelaxants peut être renforcé par la prise de chlordiazépoxyde.
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs du CYP2D6
L'isoenzyme CYP2D6 peut être inhibée par de nombreux médicaments, p.ex. les neuroleptiques, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, les bêtabloquants et les antiarythmiques. Le bupropion, la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine sont des exemples de puissants inhibiteurs du CYP2D6. Ces médicaments peuvent réduire considérablement le métabolisme des antidépresseurs tricycliques (ATC) et augmenter considérablement les concentrations plasmatiques. Il faut envisager de surveiller les taux plasmatiques de TCA lorsqu'un TCA est administré avec un autre médicament connu pour être un puissant inhibiteur du CYP2D6. Un ajustement de la dose d'amitriptyline peut être nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La prudence est de mise en cas d'administration simultanée d'amitriptyline et de duloxétine, un inhibiteur modéré du CYP2D6.
Le chlordiazépoxide est hydroxylé par l'isoenzyme CYP450 3A4. Bien qu'il n'existe aucune étude spécifique d'interaction, la prudence est recommandée en cas d'association à des médicaments inhibant cette isoenzyme ou qui sont métabolisés par celle-ci (antibiotiques macrolides, antimycosiques de type Azol, antagonistes du calcium, inhibiteurs de la protéase, alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, antidépresseurs et agents d'origine végétale tels que millepertuis, griffe du diable, actée à grappe).

Grossesse, allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel génotoxique du chlordiazépoxide (voir «Données précliniques»), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par Limbitrol et jusqu'à au moins 7 mois après l'arrêt du traitement.
Si la patiente pense être enceinte ou envisage de l'être, elle doit être informée qu'elle doit contacter son médecin pour discuter de l'arrêt du médicament.
Il est recommandé aux hommes d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas avoir d'enfants pendant le traitement par Limbitrol et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
On ne dispose que de données cliniques insuffisantes sur Limbitrol pendant la grossesse.
Des cas de malformations chez l'enfant ont été rapportés après exposition à Limbitrol pendant la grossesse.
Quelques études épidémiologiques ont révélé un risque accru de fente palatine et il existe un faible nombre de cas de malformations et de retard mental chez des enfants ayant subi une exposition prénatale suite à un surdosage ou une intoxication par le chlordiazépoxide.
Des études d'expérimentation animale ont montré une toxicité de reproduction après l'administration d'amitriptyline et chlordiazépoxide (voir «Données précliniques»). On ignore le risque potentiel pour l'être humain. Après l'administration de doses assez élevées d'antidépresseurs avant la naissance, des symptômes de sevrage ont été observés chez le nouveau-né, sous la forme de troubles de la fonction cardiaque et respiratoire, de troubles de la miction et de la défécation ainsi que d'agitation.
Le chlordiazépoxyde passe la barrière placentaire. Chez le nouveau-né, la demi-vie est augmentée d'environ 20% par rapport aux valeurs mesurées chez l'adulte.
Une prise prolongée de chlordiazépoxyde pendant la grossesse peut entraîner l'apparition d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
L'administration de doses assez fortes de chlordiazépoxyde immédiatement avant ou pendant la naissance peut provoquer une hypothermie, une hypotension, une légère dépression respiratoire et une faiblesse de la succion chez le nourrisson («floppy infant syndrom» ou syndrome du «bébé mou»).
Limbitrol ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Comme l'amitriptyline et le chlordiazépoxide passent dans le lait maternel, Limbitrol ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Limbitrol exerce un effet sédatif et, de ce fait, peut avoir une influence importance sur l'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines, en particulier en cas de consommation simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs), y compris des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées en association avec l'amitriptyline (voir «Mises en garde et précautions»).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous se réfèrent aussi bien au médicament d'association qu'aux principes actifs individuels.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: Dépression médullaire (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, éosinophilie).
Affections du système immunitaire
Très rares: Réactions allergiques (p.ex. angio-œdème).
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: Sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Prise de poids.
Rares: Perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: Confusion, troubles de la concentration, baisse de la libido, état de conscience réduit.
Occasionnels: Hypomanie, manie, anxiété, insomnie, cauchemars.
Rares: Anorexie, délire (patients âgés), hallucinations (patients schizophrènes).
Fréquence inconnue: Tentative de suicide, idées suicidaires, amnésie, dépendance, dépression, nervosité, agitation, irritabilité, délire, trouble psychotique, comportement anormal, troubles émotionnels, troubles du sommeil, réactions paradoxales au médicament (agitation, agressivité, entre autres), troubles de la mémoire (voir également «Affections du système nerveux»).
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées, sensation de vertige (60%), tremblement, somnolence.
Fréquents: Paresthésie, ataxie, fatigue, trouble de l'équilibre, état confusionnel.
Occasionnels: Convulsions.
Rares: Vertiges.
Fréquence inconnue: Symptômes extrapyramidaux (p.ex. dyskinésie), dystonie, faiblesse musculaire, dysarthrie, trouble de la marche (voir également «Affections psychiatriques»).
Affections oculaires
Très fréquents: Troubles de la vision (troubles de l'accommodation) (48%).
Fréquents: Mydriase.
Occasionnels: Élévation de la pression intraoculaire.
Rares: Diplopie.
Fréquence inconnue: Sécheresse oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: Acouphènes.
Affections cardiaques
Très fréquents: Palpitations, tachycardie.
Fréquents: Modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QT, élargissement du complexe QRS), bloc AV, troubles de la conduction myocardique.
Rares: Arythmie.
Une insuffisance cardiaque existante peut être renforcée.
Affections vasculaires
Très fréquents: Hypotension orthostatique.
Occasionnels: Hypertension.
Rares: Chute de tension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: Dépression respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Sécheresse buccale, constipation (48%), nausée.
Fréquents: Altérations du goût.
Occasionnels: Diarrhée, vomissements.
Rares: Hypertrophie des glandes salivaires, iléus paralytique.
Affections hépatobiliaires
Rares: Jaunisse, troubles de la fonction hépatique (élévation des transaminases, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline sériques).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Sueurs profuses.
Occasionnels: Exanthème, urticaire, œdème facial, œdème de la langue.
Rares: Alopécie, réactions de photosensibilité.
Fréquence inconnue: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares: Baisse du tonus musculaire.
En raison des effets myorelaxants, il existe un risque de chutes et de fractures, surtout chez les patients âgés.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: Impuissance.
Occasionnels: Gynécomastie.
Rares: Troubles de la fonction sexuelle, troubles menstruels.
Fréquence inconnue: Anovulation, galactorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Fatigue.
Rares: Fièvre.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Les effets indésirables apparaissant au début du traitement, comme la fatigue passagère ainsi que les effets anticholinergiques dépendant de la dose administrée (sécheresse buccale, constipation, tachycardie modérée et troubles de l'accommodation) diminuent le plus souvent avec la poursuite du traitement.
Certains effets indésirables dépendent de la dose et peuvent être atténués par une réduction de la dose. Les états graves des effets secondaires mentionnés ci-dessus exigent l'arrêt immédiat de la prise du médicament.
Symptômes de sevrage
Un arrêt abrupt du traitement après une thérapie prolongée peut provoquer des nausées, des céphalées et un malaise. Il a été rapporté que, lors d'une réduction progressive de la dose sur une période de deux semaines, des symptômes passagers englobant une agitation, une irritabilité, des rêves anormaux et des troubles du sommeil peuvent se manifester. Dans de rares cas, une manie ou une hypomanie ont été observées 2 à 7 jours après l'instauration d'un traitement au long cours avec des antidépresseurs tricycliques.
Effet de classe
Des études épidémiologiques menées principalement auprès de patients âgés de 50 ans ou plus ont montré qu'il y avait un risque accru de fractures osseuses sous ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) et d'ATC (antidépresseurs tricycliques). Le mécanisme à l'origine de ce risque n'est pas connu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Limbitrol peut provoquer des symptômes d'intoxication aussi bien par la benzodiazépine qu'il contient, le chlordiazépoxyde, que par son antidépresseur tricyclique, l'amitriptyline. En termes de toxicité, c'est l'antidépresseur tricyclique qui est au premier plan.
Signes et symptômes
Les symptômes peuvent apparaître de façon lente et insidieuse ou subite et inopinée. Les symptômes apparaissant généralement pendant les premières heures sont somnolence ou excitation, agitation et hallucinations, mydriase, tachycardie, rétention urinaire, dessèchement des muqueuses, diminution de la motilité intestinale, crampes et fièvre; plus tard peuvent apparaître des dépressions subites du SNC et une obnubilation allant jusqu'au coma profond avec dépression respiratoire.
Symptômes cardiaques: arythmies (tachyarythmie ventriculaire, torsade de pointes, fibrillation ventriculaire); insuffisance cardiaque, hypotension, choc cardiogène. Les troubles du rythme cardiaque se manifestent dans les ECG pathologiques sous forme d'une diffusion du complexe QRS, qui est généralement bien corrélée à la gravité de la toxicité après un surdosage aigu. Les autres modifications typiques de l'ECG sont un allongement de l'intervalle PR, un allongement de l'intervalle QT un aplatissement ou une inversion de l'onde T, un abaissement du segment ST et un bloc cardiaque d'intensité variable pouvant aller jusqu'à l'arrêt cardiaque. Acidose métabolique, hypokaliémie, hyponatrémie. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation et dans la littérature, des cas de démasquage du syndrome de Brugada et de modèle d'ECG de Brugada (BEP) ont été rapportés en cas de surdosage d'amitriptyline.
Au moment du réveil, on observe éventuellement à nouveau confusion, agitation, hallucinations et ataxie.
Un surdosage d'antidépresseurs tricycliques peut être mortel.
Un surdosage de benzodiazépines peut causer dans les cas sévères une ataxie, une atonie musculaire, une hypotension et une dépression respiratoire. Il peut conduire rarement à un coma et très rarement au décès.
Un surdosage d'amitriptyline chez les enfants peut avoir des conséquences graves. Les enfants sont particulièrement exposés au coma, à la cardiotoxicité, à la dépression respiratoire, aux convulsions, à l'hyponatrémie, à la léthargie, à la tachycardie sinusale, à la somnolence, aux nausées, aux vomissements et à l'hyperglycémie.
Traitement
Pour le traitement médicamenteux d'un surdosage, il faut songer que la personne pourrait avoir pris plusieurs principes actifs.
Lors d'intoxications avec des doses élevées, une décontamination primaire au charbon actif ou un lavage d'estomac au cours des premières heures suivant la prise du médicament sont indiqués.
En raison du risque accru de crampes, on préférera le charbon actif au lavage d'estomac.
Lors d'intoxications graves ou de diminution des réflexes de protection, le patient sera intubé temporairement.
Pour accélérer l'élimination (décontamination secondaire), l'administration orale répétée de charbon actif peut s'avérer efficace dans le cas de certains antidépresseurs tricycliques. L'hémodialyse aux fins de décontamination secondaire est inefficace.
Le système cardiovasculaire et la respiration sont à évaluer attentivement.
En cas d'hypotension artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec extension du complexe QRS à l'ECG (>100 msec), le traitement au bicarbonate de sodium (adultes 50-100 mmol, enfants 1-2 mmol/kg i.v. en bolus (dans <5 min) sous contrôle étroit de l'ABGA) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la tension artérielle s'élève et que les modifications de l'ECG s'améliorent, sans toutefois que le pH artériel maximal ne dépasse une valeur de 7,50-7,55. On ajoutera éventuellement de la lidocaïne i.v. En cas de bradyarythmies, la pose d'un stimulateur cardiaque provisoire est indiquée. En cas de tachycardie ventriculaire polymorphe de type torsades de pointe: administrer lentement du sulfate de magnésium 8 mmol par voie i.v., répéter éventuellement au bout de 10 à 15 minutes; faire suivre éventuellement d'une perfusion prolongée de 0,6-4,8 mmol/h.
En cas de crises convulsives: traitement avec une benzodiazépine i.v.
Le flumazénil, un antidote spécifique des benzodiazépines, est contre-indiqué dans le cas du présent médicament d'association qui contient une substance induisant des convulsions car cet antidote diminue l'effet anticonvulsivant de la benzodiazépine.
En cas de coma et/ou d'insuffisance respiratoire: intubation et ventilation artificielle.
On n'appliquera une hyperventilation pour élever le pH artériel que si du bicarbonate n'est pas administré simultanément (risque d'alcalose massive).
La pyridostigmine et la physostigmine sont contre-indiquées pour le traitement des symptômes anticholinergiques périphériques et centraux, en raison de leurs effets cardiaques.
La surveillance du patient doit durer au minimum 48 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06CA01
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Les deux principes actifs du Limbitrol ont une action complémentaire dans le traitement des états dépressifs avec anxiété de toute origine (endogène, neurotique, réactive et organique).
L'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique entraîne habituellement au bout de quelques jours une amélioration de l'état dépressif et de ses manifestations.
Pour la réalisation des effets antidépresseurs, on accorde une signification centrale à l'inhibition de la reprise d'amines biogéniques libérées dans les récepteurs concernés (hypothèse amine), le mécanisme d'action n'est toutefois pas encore complètement expliqué.
Le chlordiazépoxide, une benzodiazépine, agit dès la première prise; il a un effet sédatif, de protection affective et anxiolytique. Le mécanisme d'action caractéristique de cette classe de produits repose essentiellement sur la potentialisation de l'inhibition neuronale dont le médiateur est l'acide gamma-aminobutyrique.
Dans cette association, le chlordiazépoxide calme l'anxiété, la tension et l'agitation qui, pour le patient, surtout au début du traitement, sont au premier plan des symptômes dépressifs.

Pharmacocinétique

Absorption
L'amitriptyline apportée par le Limbitrol est rapidement résorbée dans l'intestin. Le pic de concentration plasmatique du principe actif non modifié se situe dans les 6 heures. En cas de surdosage, la résorption peut être retardée à la suite de l'inhibition du péristaltisme. En raison d'une métabolisation importante dès le premier passage dans le foie, la biodisponibilité de l'amitriptyline ne représente que quelques 45%. L'élément chlordiazépoxide est bien résorbé lors de l'administration orale du Limbitrol; il est totalement disponible du point de vue systémique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en 2 à 4 heures.
Distribution
Le volume de distribution à l'équilibre se situe, pour l'amitriptyline, à 14 litres par kg; pour le chlordiazépoxide, à 0,3-0,4 litre par kg. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève, pour l'amitriptyline comme pour le chlordiazépoxide, à environ 95%. L'amitriptyline et le chlordiazépoxide ou leurs métabolites traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire et passent également partiellement dans le lait maternel.
Il n'existe pas de corrélation directe certaine entre les concentrations plasmatiques d'amitriptyline ou de chlordiazépoxide, ou de leurs métabolites actifs, et l'effet clinique. Après un traitement réussi de deux semaines au Limbitrol en comprimés à dose quotidienne moyenne de 50 à 80 mg d'amitriptyline et de 20 à 30 mg de chlordiazépoxide, les concentrations plasmatiques mesurées après l'équilibre sont de 10 à 70 ng par ml pour l'amitriptyline et de 200 à 1100 ng par ml pour le chlordiazépoxide.
Métabolisme
L'amitriptyline, comme le chlordiazépoxide sont longuement déméthylisés et hydroxylés dans le foie. Les métabolites pharamacologiquement actifs de l'amitriptyline qui passent dans le sang sont principalement la nortriptyline, la 10-hydroxynortriptyline et la 10-hydroxyamitriptyline. Le chlordiazépoxide est principalement transformé en métabolites actifs comme le desméthylchlordiazépoxide, le démoxépam et le desméthyldiazépam.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de l'amitriptyline est de 15 heures à grande diffusion, elle est de 10 heures pour le chlordiazépoxide. L'amitriptyline est éliminée à environ 5% sous sa forme initiale dans les urines, elle est toutefois principalement éliminée sous forme de métabolites libres ou conjugués. Le chlordiazépoxide apparaît dans les urines à moins de 1% sous sa forme initiale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les sujets âgés ou présentant des lésions hépatiques ou rénales, une ou plusieurs fonctions métaboliques pharmacocinétiques peuvent être altérées. En fonction des comportements qui en découlent, la disponibilité de principe actif et de métabolites actifs ou l'effet pharmacologique d'une dose définie de Limbitrol peut éventuellement être diminué ou retardé ou encore majoré et prolongé.

Données précliniques

Des études de toxicité de reproduction ont été effectuées sur le rat afin de définir l'embryotoxicité, la tératogénicité, l'incidence sur la fertilité et la reproduction ainsi que les effets périnataux et postnataux de l'association de ces deux principes actifs. Aucun effet tératogène n'a été constaté; aucune incidence sur la fertilité et la reproduction n'a été constatée. En revanche, dans une partie des études chez le rat et chez le lapin, on a constaté une augmentation de la mortalité du fœtus qui pouvait partiellement être expliquée par la toxicité maternelle.
Amitriptyline
Génotoxicité et carcinogénicité
Les effets mutagènes de l'amitriptyline n'ont été examinés que de façon insuffisante. Les études menées à ce jour n'ont pas fourni d'indices d'un potentiel mutagène présentant une importance pour l'utilisation de la substance. Il n'a pas été réalisé d'études au long cours sur un éventuel potentiel carcinogène.
Toxicité de reproduction
Dans des études de toxicité de reproduction réalisées chez le hamster et le lapin, des effets fœto-toxiques et tératogènes ont été observés après l'administration de doses très élevées parfois toxiques pour la mère. Des expérimentations animales effectuées avec d'autres antidépresseurs ont suggéré l'apparition de troubles du comportement chez les progénitures exposées avant la naissance. On n'a pas connaissance de données correspondantes pour l'amitriptyline.
Chlordiazépoxyde
Génotoxicité et carcinogénicité
Des études in vivo et in vitro avec le chlordiazépoxyde ont fourni de claires indications d'effets mutagènes mais des résultats négatifs ont également été obtenus dans des systèmes expérimentaux similaires. La signification des résultats positifs reste pour l'heure peu claire.
Dans des études de carcinogénicité chez la souris, de fortes doses ont induit des tumeurs hépatiques en plus grand nombre, surtout chez la souris mâle, alors qu'il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de tumeurs chez le rat.
Toxicité de reproduction
Dans des études expérimentales réalisées chez l'animal, on a observé des modifications au niveau du tractus urogénital, des anomalies au niveau des poumons et des malformations au niveau du crâne (exencéphalie, fentes palatines) ainsi que des troubles du comportement dans la progéniture et des altérations neurochimiques.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Numéro d’autorisation

33354 (Swissmedic).

Présentation

Limbitrol gélules: emballages de 30 et 100 gélules. [B]

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Janvier 2025.
[Version 104 F]