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Composition

Principes actifs
Estradioli valeras, Norgestrelum.
Excipients
Dragées blanches: Lactosum monohydricum 46,2 mg, Maydis amylum, Povidonum K25, Magnesii stearas, Talcum, Saccharum 34,0 mg, Povidonum K90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Peg montanate.
Dragées brunes claires: Lactosum monohydricum 45,7 mg, Maydis amylum, Povidonum K25, Magnesii stearas, Talcum, Saccharum 33,4 mg, Povidonum K90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Glycerolum 85 per centum (E422), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (rubrum), Peg montanate.

Indications/Possibilités d’emploi

Syndrome périménopausique chez les femmes ayant encore un utérus intact, aménorrhée primaire et secondaire, troubles du rythme de la menstruation, symptômes de carence à la suite d'une ovariectomie ou d'une castration radique, consécutives à des affections non cancéreuses chez les patientes non hystérectomisées.

Posologie/Mode d’emploi

Début du traitement: une dragée par jour du 5e au 25e jour du cycle (1er jour de la menstruation = 1er jour du cycle). Ensuite, pause de 7 jours durant laquelle une hémorragie de privation similaire à celle de la menstruation survient quelques jours après la prise de la dernière dragée.
Poursuite du traitement: reprise après chaque pause de 7 jours sans médication. De ce fait, chaque nouvelle plaquette de dragées sera toujours entamée le même jour de la semaine.
Les patientes aménorrhéiques ou ayant des pertes de sang très irrégulières pourront, une fois que toute éventualité d'une grossesse aura été exclue, prendre immédiatement Cyclacur à raison d'une dragée blanche par jour pendant 11 jours, puis d'une dragée brune par jour pendant 10 jours.
Les dragées doivent être avalées sans être mâchées avec un peu de liquide et de préférence tous les jours à la même heure.
Pour toutes les indications, on utilisera toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
Prise oubliée
L'oubli de la prise d'une dragée à l'heure habituelle doit être rattrapé aussitôt que possible. Au cas où plus de 24 heures se seraient écoulées, il ne faut cependant pas prendre de dragée supplémentaire. L'oubli de plusieurs dragées peut conduire à des saignements irréguliers.
Absence d'hémorragie de privation
Si, exceptionnellement, il ne se produit pas d'hémorragie de privation, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse avant de poursuivre la prise de la médication.
Saignements intermenstruels
Chez les femmes se trouvant à la périménopause et surtout chez celles ayant dépassé ce stade, toute forme de saignement intermenstruel devra faire l'objet d'un diagnostic.
Si des saignements intermenstruels apparaissent chez des femmes plus jeunes, la prise de Cyclacur devra absolument être poursuivie.
Si les métrorragies ne cessent pas ou se répètent, il faut alors pratiquer un examen approfondi, comportant un curetage, afin d'exclure l'existence d'une affection organique.
Ceci vaut également dans le cas de pertes de sang (spotting) se produisant à intervalles irréguliers sur plusieurs cycles consécutifs ou apparaissant pour la première fois après une utilisation prolongée de Cyclacur.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
On ne dispose pas de données suggérant qu'un ajustement de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité de Cyclacur chez les enfants et les adolescentes de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'indication dans ce groupe d'âge.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Cyclacur est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique. Les patientes doivent cependant être surveillées de près (voir «Mises en garde et précautions»).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Cyclacur n'a pas été étudié chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation de dosage ne peut être faite.

Contre-indications

·existence ou suspicion de cancer mammaire,
·existence ou suspicion d'une lésion hormonodépendante prémaligne ou maligne,
·hyperplasie endométriale non traitée,
·hémorragie vaginale non élucidée,
·tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) dans les antécédents ou actuellement présentes,
·atteinte hépatique sévère (aussi dans l'anamnèse), tant que les valeurs hépatiques n'ont pas été complètement normalisées,
·événements thromboemboliques dans les antécédents ou actuellement présents (par ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire),
·événements thromboemboliques artériels aigus ou récemment survenus (infarctus cérébral, infarctus du myocarde),
·existence de facteurs de risque de thromboembolie artérielle ou veineuse (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
·hypertriglycéridémie sévère,
·porphyrie,
·grossesse ou allaitement,
·hypersensibilité connue à l'un des composants de Cyclacur.

Mises en garde et précautions

Tout traitement hormonal substitutif (THS) sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué individuellement chez chaque patiente avant le début du traitement et il devra également être régulièrement évalué pendant le traitement. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Motifs d'un arrêt immédiat du traitement
Si l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus survient au cours d'un traitement de substitution hormonale, ou si l'une des situations suivantes se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu:
·Symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel; en font aussi partie:
·Première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
·Perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·Troubles soudains de l'audition;
·Élévation de la tension artérielle cliniquement pertinente;
·Aggravation de la fonction hépatique ou survenue d'une hépatite ou d'un ictère;
·Croissance perceptible de myomes;
·Augmentation de crises d'épilepsie;
·Grossesse.
Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Cyclacur:
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré),
·atteintes bénignes des seins,
·hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents),
·léiomyomes ou endométriose,
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir également «Maladies thromboemboliques»),
·migraine,
·hypertension,
·diabète sucré,
·hypertriglycéridémie
·affections hépatiques ou biliaires,
·asthme,
·épilepsie,
·lupus érythémateux systémique,
·chorée de Sydenham,
·otosclérose.
Dans le cas d'une aggravation ou lors de la première survenue de l'une des conditions ou de l'un des facteurs de risque suivants, une analyse bénéfice/risque individuelle doit être effectuée et le traitement doit être interrompu, le cas échéant:
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé lorsque la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1-4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstrogène/progestatif qu'avec une monothérapie par œstrogènes.
Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans, le risque peut encore être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
L'étude Women's Health Initiative (WHI) une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,02 à 1,50]). En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95 %: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95 %: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95 %: 1,00 à 1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95 %: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95 %: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application.
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Des études indiquent que cette hausse du risque est largement réduite par l'ajout d'un progestatif.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95 %: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Cyclacur, on a observé dans de rares cas des transformations hépatiques bénignes – plus rarement malignes – qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Un TSH ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré, chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10 000 années-personnes). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95 %: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71).
De même, le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95 %: 1,02 à 1,68]).
Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95 %: 0,75 à 1,12]). En revanche, le risque d'atteintes cérébro-vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95 %: 1,10 à 1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1 300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95 %: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95 %: 1,01 à 2,29]).
On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Le THS est associé à un risque accru de TEV (p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire).
Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC à 95 % 1,39 à 3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvée que chez les femmes sous THS et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Même dans le bras sous monothérapie d'estrogène de l'étude WHI, le risque de thrombo-embolie veineuse présentait une tendance à être augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95 % 0,87 à 2,47), celui d'embolie pulmonaire était de 1,34 (IC à 95 % 0,70 à 2,55).
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1 000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1 000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1 000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés.
Les facteurs de risque connus de TEV sont une anamnèse personnelle et familiale positives (la survenue d'une TEV chez un proche parent d'âge relativement jeune peut suggérer une prédisposition génétique), le tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux systémique et des affections malignes.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
Le risque de thromboembolies veineuses peut passagèrement augmenter en cas d'immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. Selon le type de l'événement et la durée de l'immobilisation, on devrait envisager de suspendre temporairement le THS. En cas d'interventions électives, ceci doit être effectué quelques semaines (4 à 6 semaines) avant l'intervention. Le traitement ne devra être repris que lorsque la femme a complètement retrouvé sa mobilité.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2 000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1 464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls oraux et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95 %: 1,21 à 3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes atteintes d'affections susceptibles de s'aggraver lors d'une rétention liquidienne (telles qu'insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie ou migraine) doivent donc être étroitement surveillées.
Il n'y a pas de relation définitive, documentée jusqu'à présent, entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Une légère élévation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS; les hausses d'importance clinique sont cependant rares. En cas d'élévation durable des valeurs de la pression artérielle dans le cadre d'un THS, il faut envisager d'arrêter le traitement.
On contrôlera régulièrement la tension artérielle des patientes traitées simultanément par Cyclacur et par des médicaments antihypertenseurs.
Un THS peut entraîner une élévation des valeurs des triglycérides, ce qui peut augmenter le risque de pancréatite chez les patientes qui présentent déjà une hypertriglycéridémie. On surveillera donc les valeurs des triglycérides chez ce type de patientes.
Des études cliniques ont montré que le THS avait une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Il n'est généralement pas nécessaire de réajuster le traitement antidiabétique sous THS; néanmoins, une surveillance attentive de la glycémie est nécessaire chez les femmes diabétiques recevant un THS.
Les femmes présentant des dysfonctions hépatiques, par exemple une hyperbilirubinémie, telle que dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive avec contrôle des paramètres hépatiques. Le THS doit être arrêté en cas de détérioration des valeurs hépatiques.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent en outre d'autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l'obésité ou l'hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Chez les patientes en insuffisance rénale ou souffrant d'affections osseuses métaboliques accompagnées d'hypercalcémie, on n'utilisera Cyclacur – comme du reste toutes les préparations estrogéniques – qu'après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques.
Quelques patientes sous THS peuvent connaître des effets indésirables consécutifs à la stimulation estrogénique, tels que des saignements anormalement abondants. Des saignements irréguliers persistants ou fréquents sont les signes d'une activité endométriale et doivent être élucidés à l'aide de moyens diagnostics appropriés, afin d'exclure des maladies organiques.
Des myomes utérins peuvent augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie. Si cela se produit, le traitement devra être arrêté.
L'arrêt du THS est également recommandé si le traitement a pour effet de réactiver une endométriose.
Un apport exogène d'œstrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de globuline liant la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation à base d'œstrogènes (comme le Cyclacur) pourrait entraîner une augmentation des besoins en thyroxine. La fonction thyroïdienne des patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes doit donc être surveillée régulièrement (par dosage de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou à un autre rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
Chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Les risques du THS indiqués ci-dessus ont été principalement décrits lors du traitement de femmes âgées de plus de 50 ans. On ne dispose d'aucune expérience sur l'applicabilité de ces données aux patientes souffrant de ménopause précoce (c'est-à-dire de défaillance de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, un traitement contre une tumeur maligne, etc.) jusqu'à ce qu'elles atteignent l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, il convient de procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, dans la mesure du possible, être effectués dans un centre approprié, expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
Cyclacur n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
Chaque dragée blanche de Cyclacur contient 46,2 mg de lactose et chaque dragée brunes claires de Cyclacur contient 45,7 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Chaque dragée blanche de Cyclacur contient 34 mg de saccharose et chaque dragée brune claire de Cyclacur contient 33,4 mg de saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Cyclacur
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes et/ou de progestatifs, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs.
Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes ou de progestatifs s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
Cycle entéro-hépatique
En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
Influence de Cyclacur sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante de la concentration plasmatique de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire.
Aucun autre contraceptif hormonal ou THS n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Cyclacur est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
Il faut notamment tenir compte du fait que la concentration de lamotrigine peut à nouveau augmenter à l'arrêt du traitement par Cyclacur. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
L'action d'anticoagulants oraux administrés simultanément peut se trouver renforcée.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir), utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre plus de cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes avec l'une des associations de principes actifs citées.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'utilisation de Cyclacur est contre-indiquée pendant la grossesse. En cas de survenue ou de suspicion d'une grossesse pendant le traitement, la patiente devra arrêter immédiatement le médicament.
Des expérimentations animales indiquent l'existence de risques fœtaux. La plupart des études épidémiologiques effectuées à ce jour n'ont toutefois pas clairement mis en évidence d'effet embryotoxique ou tératogène qui résulterait de l'administration accidentelle d'estrogènes ou d'associations estrogène-progestatif pendant la grossesse.
Allaitement
Cyclacur n'a aucune indication pendant la période d'allaitement.
Le médicament ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement, car il peut réduire la production de lait et altérer sa qualité; d'autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une influence de Cyclacur sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines est improbable, voir cependant la rubrique «Effets indésirables».

Effets indésirables

Les effets indésirables graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
Ci-après sont mentionnés les effets indésirables qui ont été observés sous THS, par système d'organe et par fréquence. Un lien avec l'utilisation de Cyclacur n'a toutefois pu être ni confirmé ni exclu.
Les catégories de fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: carcinomes mammaires.
Fréquence inconnue: carcinome de l'endomètre.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Fréquence inconnue: perte de poids.
Affections psychiques
Fréquents: sautes d'humeur, dépression.
Occasionnels: modifications de la libido*, nervosité.
Rares: anxiété.
* On a rapporté aussi bien une diminution qu'une augmentation de la libido.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: troubles du sommeil, vertiges, migraine.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles de la vision.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, augmentation de la pression artérielle, événements thromboemboliques artériels (p.ex. infarctus du myocarde, apoplexie).
Affections vasculaires
Occasionnels: événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: flatulences, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie.
Occasionnels: vomissements.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: valeurs anormales des tests de la fonction hépatique.
Très rares: ictère cholestatique.
Fréquence inconnue: cholélithiase, (et autres affections biliaires).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
Occasionnels: acné, hirsutisme, alopécie, urticaire.
Fréquence inconnue: chloasma, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs dorsales.
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: sensation de tension dans les seins, douleurs mammaires, saignements anormaux (ménorragies, métrorragies, spotting, etc.).
Fréquents: douleurs du bas-ventre, leucorrhée, augmentation du volume de myomes utérins, augmentation du volume des seins.
Rares: dysménorrhée, syndrome prémenstruel.
Fréquence inconnue: hyperplasie endométriale.
Troubles généraux
Fréquents: œdèmes périphériques, asthénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En raison de la faible toxicité des principes actifs valérate d'estradiol et norgestrel, une intoxication aiguë n'est pas à craindre, même en cas de prise unique accidentelle d'une dose multiple de la dose thérapeutique requise.
Un surdosage aigu peut entraîner des céphalées, des nausées, des vomissements, une tension mammaire et des saignements utérins. En cas de surdosage chronique, il faut s'attendre à une augmentation des effets indésirables et des risques décrits sous «Mises en garde et précautions».
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traitement sera symptomatique, le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03FB01
Mécanisme d'action
Cyclacur est une préparation biphasique destinée à l'hormonothérapie substitutive après la ménopause et à la régularisation du cycle menstruel chez la femme jeune.
Estradiol
Après une prise orale de valérate d'estradiol, le principe actif, estradiol, est rapidement libéré. L'estradiol, synthétisé chez la femme essentiellement par le follicule ovarien depuis les premières règles jusqu'à la ménopause, est l'estrogène le plus actif au niveau des récepteurs (p.ex. dans l'utérus, le vagin, l'urètre, le sein, l'hypothalamus, l'hypophyse, les ostéoblastes et le foie).
La carence en estrogène ovarien entraîne chez de nombreuses femmes une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, une humeur dépressive, ainsi qu'une atrophie croissante de l'appareil urogénital. Une estrogénothérapie substitutive permet en grande partie de remédier à ces troubles. Une humeur dépressive ne peut cependant être influencée favorablement par Cyclacur, que si elle survient en relation avec des symptômes vasomoteurs.
Une estrogénothérapie substitutive, à une posologie provoquant une amélioration des troubles de la ménopause, exerce aussi une forte action stimulante sur les mitoses et la prolifération de l'endomètre. Une monothérapie estrogénique augmente la fréquence des hyperplasies de l'endomètre et le risque de cancer de l'endomètre. Dans Cyclacur, le valérate d'estradiol est associé au norgestrel sur un mode cyclique, ce qui permet de prévenir largement ce risque.
Norgestrel
Le norgestrel est un progestatif qui imite pour l'essentiel les effets biologiques de la progestérone, le progestatif endogène: la progestérone agit sur tous les tissus possédant aussi des récepteurs aux estrogènes. Elle induit la synthèse des protéines et réduit parallèlement le nombre des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone, ce qui limite la stimulation excessive, induite par les estrogènes, de la croissance des tissus-cibles.
L'utérus est un des plus importants organes-cibles des progestatifs, lesquels induisent la transformation sécrétoire de l'endomètre ayant proliféré sous l'influence des estrogènes. Lorsque la concentration en progestatifs diminue, l'endomètre, épaissi sous l'action des estrogènes, est éliminé.
L'administration additionnelle d'un progestatif pendant 10–14 jours (de préférence 12 jours) de chaque cycle d'une estrogénothérapie continue empêche, dans une large mesure, la survenue d'une hyperstimulation de l'endomètre que produirait une monothérapie par un estrogène. La fréquence des hyperplasies susceptibles d'entraîner des saignements irréguliers et des cancers de l'endomètre, est ainsi nettement diminuée.
Cyclacur convient avant tout aux femmes se trouvant dans la périménopause: il remédie aux symptômes subjectifs typiques et régularise le cycle.
À la posologie de 2 mg, le valérate d'estradiol n'exerce qu'une très faible action inhibitrice centrale. De ce fait, il ne se produit généralement pas d'inhibition de l'ovulation durant la prise de Cyclacur et la production d'hormones par l'organisme est à peine influencée. C'est pourquoi, sous certaines conditions (voir «Mises en garde et précautions»), ce médicament peut également être utilisé pour structurer et régulariser le cycle menstruel chez des femmes plus jeunes.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Aucune information.

Pharmacocinétique

Valérate d'estradiol
Absorption
Le valérate d'estradiol est absorbé rapidement et complètement après une administration orale. Le clivage de l'ester stéroïdien en estradiol et en acide valérianique a lieu déjà dans la paroi intestinale et lors du premier passage hépatique. En raison du métabolisme de premier passage, la biodisponibilité de l'estradiol n'est que d'environ 3 %.
Les concentrations plasmatiques maximales d'estradiol sont en général atteintes 4 à 9 heures après la prise du comprimé.
On n'observe aucune différence notable des taux d'estrogène dans la phase de traitement selon que le valérate d'estradiol est utilisé seul ou en association avec le norgestrel.
La prise concomitante de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de l'estradiol, qui reste identique à celle observée après la prise à jeun.
État stationnaire (steady state)
On a observé des taux sériques d'estradiol environ deux fois plus élevés après une prise répétée qu'après une dose unique. À l'état stationnaire, la Cmin est d'environ 30 pg/ml, la Cmax d'environ 60 pg/ml en moyenne.
Distribution
Dans le plasma, environ 60 % de l'estradiol sont liés à l'albumine et près de 40 % sont liés à la SHBG. Seulement 1 à 1,5 % de l'estradiol se trouve dans le plasma sous forme de substance libre.
Le volume de distribution apparent de l'estradiol après administration intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg.
L'estradiol traverse la barrière placentaire.
Seul un faible pourcentage de l'estradiol et de ses métabolites passent dans le lait maternel.
Métabolisme
Après le clivage de l'ester du valérate d'estradiol a lieu un important métabolisme de l'estradiol impliquant le CYP34A, principalement en estrone, estriol et sulfate d'estrone, qui suit les voies de biotransformation de l'estradiol endogène. L'estrone, métabolite principal actif, atteint des concentrations plasmatiques 8 fois supérieures à celles de l'estradiol, et le sulfate d'estrone des concentrations plasmatiques 150 fois supérieures. La clairance métabolique de l'estradiol est d'environ 30 ml/min/kg.
Élimination
Les métabolites de l'estradiol sont conjugués à environ 90 % en glucuronides ou en sulfates et sont excrétés par voie urinaire, avec une demi-vie d'environ un jour. Seuls environ 10% des métabolites sont éliminés par les fèces et sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
Après la fin du traitement, des taux d'estradiol correspondant à ceux d'avant le traitement sont atteints en 2 à 3 jours.
Norgestrel
Absorption
Après une prise orale, le norgestrel est résorbé rapidement et complètement. Le composant actif du racémate norgestrel est le lévonorgestrel, entièrement biodisponible. En général, la concentration plasmatique maximale du lévonorgestrel est de 7–8 ng/ml; elle est atteinte 1 à 1,5 heures déjà après une dose unique de Cyclacur.
État stationnaire (steady state)
Après administration répétée, des taux augmentés d'environ 1 ng/ml ont été mesurés. Il n'y a toutefois pas de différence importante d'exposition (AUC), lors de l'application de l'association estrogène/progestatif, entre les taux à l'état stationnaire et après une dose unique
Distribution
Seulement environ 1,3 % de la concentration sérique totale de lévonorgestrel est sous forme de stéroïde libre, environ 64 % sont liés spécifiquement à la SHBG et environ 35 % sont liés de façon non spécifique à l'albumine. Les proportions relatives respectives de lévonorgestrel libre, lié à l'albumine et à la SHBG dépendent fortement de la concentration plasmatique de la SHBG. La concentration plasmatique de SHBG est maximale à la fin de la phase estrogénique du cycle de traitement par Cyclacur et chute à ses valeurs minimales à la fin de la phase combinée. L'augmentation de la SHBG induite par l'estradiol entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fraction libre.
Environ 0,1% de la dose appliquée passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Le lévonorgestrel est largement métabolisé dans le foie. Les principales voies de dégradation métabolique sont la réduction du groupe Δ4-3-oxo et les hydroxylations en positions 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel. Cependant, les données in vitro disponibles suggèrent que les réactions de biotransformation médiées par le CYP peuvent être d'une importance secondaire pour le métabolisme du lévonorgestrel par rapport à la réduction et à la conjugaison.
Les métabolites pharmacologiquement actifs du lévonorgestrel ne sont pas connus.
Élimination
L'élimination du lévonorgestrel se fait de façon biphasique. La clairance est d'environ 1 ml/min/kg.
Les métabolites sont éliminés par les urines et la bile en proportions à peu près égales, avec une demi-vie d'un jour environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Cyclacur n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que la dégradation métabolique des estrogènes et des progestatifs est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Cyclacur n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique du valérate d'estradiol ou du norgestrel chez les adolescentes après la ménarche.

Données précliniques

Cancérogénicité
Des études précliniques examinant la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'estradiol et des associations estradiol-progestatif n'ont pas démontré clairement un risque particulier pour l'être humain, quand bien même des études épidémiologiques et des études chez l'animal ont démontré un risque accru de carcinogénicité sous estradiol.
Embryotoxicité/tératogénicité
Les études toxicologiques de reproduction réalisées avec le lévonorgestrel n'ont révélé ni potentiel tératogène, ni risque de virilisation pour les fœtus de sexe féminin, ce risque étant en relation avec l'action androgénique du lévonorgestrel aux doses thérapeutiques. La grossesse est cependant une contre-indication à l'utilisation de Cyclacur.
Les concentrations sériques d'estradiol atteintes lors de l'utilisation du valérate d'estradiol se situent dans la zone physiologique.
Mutagénicité
Les études in vitro et in vivo réalisées avec le 17β-estradiol ou avec le lévonorgestrel (l'énantiomère pharmacologiquement actif du norgestrel) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Numéro d’autorisation

37987 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1× 21 et 3× 21 dragées en plaquettes-calendrier (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2022.