Hémostatique inhibiteur de la fibrinolyse 

Composition

Solution injectable

Principe actif: acide tranexamique 500 mg, aqua q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Comprimés

Principe actif: acide tranexamique 500 mg.

Propriétés/Effets

L'Anvitoff est un hémostatique inhibiteur de la fibrinolyse; l'effet hémostatique de l'acide tranexamique (AMCHA) résulte de l'inhibition de l'activation du plasminogène tissulaire, ainsi qu'en un effet fibrinoprotecteur en présence d'une hyperplasminémie induisant une fibrinolyse pathologiquement accrue.

Fibrinolyse locale: une activité fibrinolytique localement accrue renforce les menstruations après la pose d'un stérilet et est la cause principale d'une ménorragie.
Elle peut constituer également une complication supplémentaire lors du traitement d'hémorragies du tractus gastro-intestinal supérieur, ainsi qu'en cas de colite ulcéreuse, d'hémorragies sous-arachnoïdiennes, après amygdalectomie, en cas d'hématurie, lors d'actes chirugicaux de toutes sortes sur le tractus urinaire, en particulier lors de prostatectomie ou de conisation cervicale.
On observe en outre une activité fibrinolytique locale accrue lors d'extractions dentaires chez des patients atteints d'hémophilie A ou B ou de maladie de von Willebrand.

Une fibrinolyse généralisée peut survenir en présence de tumeurs viscérales, après chirurgie thoracique et d'autres interventions de grosse chirurgie, lors de complications obstétricales telles que l'ablation du placenta et les hémorragies du post-partum, en cas de leucémie, d'affections hépatiques ou d'un traitement thrombolytique par la streptokinase ou l'APT (activateur du plasminogène tissulaire), ainsi qu'en présence de coagulation intravasculaire disséminée.
L'Anvitoff déploie au plan molaire une activité multiple de celle des antifibrinolytiques du type de l'acide aminocaproïque; il s'accommode donc d'une posologie bien moins élevée.
Ce médicament réduit les pertes sanguines induites par une activité fibrinolytique généralisée ou localement accrue.
Il donne de bons résultats en cas de ménorragie et d'autres anomalies hémorragiques obstétricales ou gynécologiques.
Il permet également de diminuer sensiblement les hémorragies postopératoires, notamment après prostatectomie ou amygdalectomie.
La préparation entrave la lyse des caillots hémostatiques formés en réponse physiologique à une lésion vasculaire et empêche de la sorte le ressaignement qui peut être fatal, p.ex. en cas de rupture d'anévrisme intracrânien.
La préparation peut être administrée en i.v., p.ex. lorsque le traitement d'un anévrisme rompu exige une forte concentration dans le liquide cérébrospinal également ou que l'administration per os est contre-indiquée.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution
Pour l'acide tranexamique, la concentration plasmatique efficace de 5 à 10 µg/ml est atteinte dans les 30 à 60 min suivant l'administration d'une dose orale unique de 500 à 1500 mg d'Anvitoff et se maintient entre 4 et 6 h à ce niveau. La substance est absorbée progressivement et probablement inactivée en partie dans l'intestin. Son taux d'absorption intestinale et sa biodisponibilité sont de près de 40%.
L'ingestion de nourriture n'influence pas l'absorption de l'acide tranexamique.
La distribution de l'Anvitoff, qui obéit à un modèle bicompartemental (plasmatique et extravasculaire), se fait presque exclusivement extracellulairement.
Le volume de distribution initial est d'env. 9 l.
La fixation protéique est d'env. 3%; elle semble entièrement le fait de la liaison de l'acide tranexamique au plasminogène.
L'acide tranexamique passe la barrière hémato-encéphalique, diffuse dans le liquide intra-articulaire, la synoviale et le sperme.
L'acide tranexamique traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme et élimination
Le produit n'est pratiquement pas métabolisé; la substance active est éliminée inchangée par filtration glomérulaire, ce qui garantit même dans les voies urinaires son action hémostatique en présence d'une hyperfibrinolyse induite par l'urokinase et des activateurs tissulaires locaux.
La demi-vie biologique (phase β) est de 1,9 à 2,7 h.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
L'Anvitoff étant essentiellement éliminé par voie rénale, il faut s'attendre à une accumulation du produit en cas d'insuffisance rénale. On se rapportera à la posologie spéciale en cas d'insuffisance rénale au chapitre des instructions spéciales pour le dosage.

Indications/Possibilités d'emploi

Hémorragies et risques d'hémorragies secondaires à une hyperfibrinolyse primaire locale ou généralisée telle qu'elle se manifeste notamment après un traumatisme ou une altération de tissus riches en activateurs ou sous influence endocrinienne.

Gynécologie: ménorragies essentielles, hémorragies des porteuses de stérilet, hémorragies postopératoires lors d'interventions sur l'utérus ou de vaginoplasties.

ORL et odontologie: hémorragies locales, hémorragies postopératoires (après amygdalectomie, p.ex.); épistaxis; extractions dentaires (surtout chez les hémophiles).

Urologie: hémorragies per- et postopératoires lors d'interventions sur l'appareil uro-génital, notamment lors de prostatectomie, d'adénome prostatique cause d'hématurie, de cancer de la prostate et de cystite hémorragique p.ex. secondaire à une radiothérapie.

Chirurgie: hémorragies parenchymateuses associées à une chirurgie thoracique; hémorragies hyperfibrinolytiques lors d'opérations de l'estomac.

Neurochirurgie: prévention des hémorragies récidivantes en cas de rupture d'anévrisme intracrânien.

Médecine interne: comme mesure thérapeutique adjuvante lors d'hémorragies érosives au niveau de l'estomac et du duodénum, de saignements associés à la cirrhose et au cancer, d'hémoptysie liée à un processus pulmonaire destructif, de complications hémorragiques chez l'hémophile; pour la prévention au long cours de l'oedème angioneurotique héréditaire.
La préparation sert en outre d'antidote dans toute fibrinolyse excessive résultant d'un traitement par streptokinase, urokinase ou APT (activateur du plasminogène tissulaire).

Posologie/Mode d'emploi

L'Anvitoff est administré par voie orale, parentérale ou topique. L'administration i.v. n'est toutefois indiquée que lorsque la prise orale s'avère difficile ou irréalisable.

Dose usuelle

Ampoules
Lors d'hémorragies aiguës graves dues à une hyperfibrinolyse primaire, ainsi que comme médication préopératoire i.m. ou i.v. lente ou en perfusion i.v.
Les adultes reçoivent généralement 1 ampoule i.m. ou i.v. lente (1 ml/min) 1 à 3 fois par jour. En régime préopératoire, on prévoit selon le genre et la durée de l'intervention 1 à 5 amp. par voie parentérale - de préférence en perfusion i.v., la préparation s'accommodant du mélange avec toutes les solutions de perfusion habituelles.
Les enfants reçoivent généralement une dose parentérale de 10 mg/kg de poids corporel.

Application topique: ce médicament peut aussi être utilisé en application topique au moyen de tamponnements, les tampons étant imbibés de solution injectable Anvitoff. Le contenu d'une ampoule peut aussi être ajouté aux solutions de rinçage (1000 à 2000 mg/l).

Comprimés
A titre de médication préopératoire en prévision d'hémorragies hyperfibrinolytiques per- et postopératoires; pour la prévention d'hémorragies récidivantes; pour le traitement de ménorragies essentielles, de métrorragies sporadiques et continues, d'épistaxis; pour la prévention et le traitement de complications hémorragiques en médecine interne, urologie, ORL et odontologie.
Les adultes reçoivent généralement 1 ou 2 comprimés 3 ou 4 fois par jour en fonction de la symptomatologie clinique.
Les enfants reçoivent l'Anvitoff 3 ou 4 fois par jour à raison de 10 à 20 mg/kg de poids corporel.
Le traitement dure généralement de 3 à 5 jours. Un traitement au long cours n'est nécessaire que pour l'oedème angioneurotique héréditaire. Les hémophiles bénéficient d'une administration prolongée. A la suite d'une rupture d'anévrisme, le traitement conservateur par l'Anvitoff se poursuivra jusqu'au jour de l'intervention chirurgicale.

Doses standards pour des indications spécifiques

Epistaxis sur la base d'une hyperfibrinolyse: traitement topique par tamponnements du nez au moyen de tampons imbibés de solution injectable Anvitoff. En cas de saignements persistants ou récidivants, on administrera par la suite 1 ou 2 compr. 3 fois par jour.

Ménorragie et saignements provoqués par un stérilet: dès l'apparition de l'hémorragie, 4 fois 1 ou 2 compr. le 1 er  jour, 3 fois 1 ou 2 compr. le 2 e  jour, 2 fois 1 ou 2 compr. le 3 e  jour, 1 ou 2 compr. le 4 e  jour, ou bien individuellement 2 ou 3 fois 1 compr. par jour jusqu'à l'arrêt resp. la normalisation du saignement.

Conisation cervicale: 1 ou 2 compr. 3 fois par jour postopératoirement pendant les 1 re  et 2 e  semaines.

Prostatectomie: 1 ou 2 ampoules 2 ou 3 fois par jour en i.v. (la première dose peropératoire) pendant 3 jours, puis on passe à la prise orale de 1 ou de 2 compr. 2 ou 3 fois par jour jusqu'à disparition de l'hématurie macroscopique.

Amygdalectomie: même posologie qu'après prostatectomie, jusqu'à l'arrêt du saignement postopératoire.

Hémorragies digestives: administration orale ou parentérale de 1000 mg 3 fois par jour pendant 1 semaine.

Hémorragies sous-arachnoïdiennes: jusqu'à l'opération 6 amp. en i.v. par jour, évtl. combinées avec un bloqueur des canaux calciques pour la prévention des vasospasmes.

Oedème angioneurotique héréditaire: 2 compr. 3 fois par jour par intermittence dès les premiers symptômes d'une crise, ou comme traitement au long cours.

Instructions spéciales pour le dosage
Chez l'insuffisant rénal, on adaptera les doses prévues pour un traitement de plusieurs jours en fonction du degré de gravité de la néphropathie.
Pour l'administration i.v., on trouvera dans le tableau suivant des données expérimentales sur la posologie à choisir en fonction de la créatinine resp. de la clearance de la créatinine:

----------------------------------------------------
Créatinine       Clearance de     Posologie recom-  
plasmatique      la créatinine    mandée pour       
                                  l'Anvitoff en i.v.
----------------------------------------------------
120-250 µmol/l   75-30 ml/min     10 mg/kg en 12 h  
(1,35-2,8 mg%)                                      
250-500 µmol/l   30-15 ml/min     10 mg/kg en 24 h  
(2,8-5,7 mg%)                                       
> 500 µmol/l      < 15 ml/min     10 mg/kg en 48 h  
(> 5,7 mg%)                                         
----------------------------------------------------

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypercoagulabilité manifeste, les thrombi déjà formés risquant d'être stabilisés inopportunément par une fibrinolyse inhibée médicamenteusement.
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD); on confirmera le diagnostic par des tests de coagulation.
Lorsqu'il s'agit d'inhiber une hyperfibrinolyse secondaire réactionnelle, on remédiera à la CIVD avant d'administrer l'Anvitoff, en stoppant la coagulation intravasculaire au moyen d'héparine et en pourvoyant au remplacement du fibrinogène consommé en excès.
Les patients atteints de dyschromatopsie acquise ne peuvent être traités par l'Anvitoff.

Précautions
Les données de l'expérimentation animale font recommander pour un traitement de longue durée le contrôle régulier de l'acuité visuelle, de la vision des couleurs, du fond de l'oeil et du champ visuel; dès l'apparition de troubles dans ce domaine, on arrêtera sur-le-champ la prise d'Anvitoff.
Ce médicament ne pourra être administré aux patients particulièrement exposés aux thromboses et aux embolies qu'à condition d'entreprendre un traitement anticoagulant concomitant.
Aucune mesure de précaution particulière ne s'impose pour le patient âgé aussi longtemps qu'il ne présente aucun symptôme d'insuffisance rénale.
Chez l'insuffisant rénal grave, la posologie sera réduite en fonction de la clearance de la créatinine resp. de la créatinine plasmatique (voir les Instructions spéciales pour le dosage).
En cas d'hématurie importante d'origine rénale, la préparation doit être administrée prudemment, à dose réduite, pour éviter le risque de rétention des caillots et donc d'obstruction sur la voie excrétrice urinaire.

Grossesse, Allaitement
Catégorie de grossesse B. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.
L'Anvitoff ne devrait être administré durant la grossesse, et tout particulièrement dans les premiers mois, qu'après avoir précisé l'indication avec toute la rigueur souhaitable.
En période d'allaitement, l'Anvitoff ne devrait également être administré que pour une indication d'une précision rigoureuse, étant donné que le principe actif passe dans le lait maternel.

Effets indésirables

La prise d'Anvitoff peut occasionnellement provoquer des nausées, des vomissements, des diarrhées ou des troubles visuels (p.ex. amblyopie, dyschromatopsie), très rarement un épisode d'hypotension artérielle et des vertiges. Ces effets, qui augmentent en perfusion i.v. avec la vitesse de perfusion, disparaissent généralement après réduction de la posologie ou de la vitesse de perfusion. Quelques cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été décrits. Dès l'apparition de troubles visuels (p.ex. amblyopie, dyschromatopsie), on arrêtera l'administration d'Anvitoff et on fera procéder à un contrôle ophtalmologique (voir les Précautions à observer).

Interactions

Des interactions se produisent naturellement avec les fibrinolytiques. L'action de l'Anvitoff (comme celle des autres inhibiteurs de la fibrinolyse) peut se voir affaiblie par l'administration simultanée d'héparine, d'anticoagulants coumariniques, de salicylates ou d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

Surdosage

Aucune intoxication aiguë n'a encore été observée en cas de surdosage d'Anvitoff. Il peut toutefois se produire des céphalées, des vertiges, des nausées, des vomissements, des diarrhées ou des chutes tensionnelles. Dans la mesure où ces troubles ne disparaissent pas après réduction de la posologie ou de la vitesse de perfusion, on administrera en fonction de la symptomatologie un antiémétique, un antidiarrhéique ou un hypertenseur.

Remarques particulières

La solution injectable d'Anvitoff ne doit pas être mélangée avec des solutions injectables de pénicilline ou des produits sanguins.
Influence sur les méthodes de diagnostic: le temps de prothrombine TP ne subit généralement aucune modification notable sous Anvitoff.
Conservation: refermer soigneusement l'emballage après usage; à conserver à moins de 25 °C et à ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «Exp.».

Numéros OICM

37841, 41570.

Mise à jour de l'information

Mai 1997.
RL88