Antibiotique 

Composition

Pricipe actif: Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas).

Sigadoxin 100
Capsules à 100 mg de Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas), Color.: E 132, Excipiens pro capsula.

Sigadoxin 200
Capsules à 200 mg de Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas),, Color.: E 132, Excipiens pro capsula.

Propriétés/Effets

Mécanisme d'action
Sigadoxin inhibe la croissance bactérienne des germes sensibles en bloquant la formation de nouvelles cellules bactériennes.
Sigadoxin possède donc un effet bactériostatique. Le mécanisme d'action antibactérien de Sigadoxin (doxycycline) est identique à celui de toutes les tétracyclines: inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes. Bien que l'action des tétracyclines soit avant tout bactériostatique, on a décrit in vitro des effets bactéricides - également avec des concentrations moyennes - particulièrement contre des germes Gram positifs.

Spectre d'action in vitro
Les souches suivantes de bactéries sont principalement sensibles à la doxycycline:

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Souches sensibles:                      CMI90 (mg/l)
                                        bande       
                                        (moyenne)   
----------------------------------------------------
Germes Gram négatifs                                
Brucella sp.                            0,5-2,0     
Pasteurella (Yersinia) pestis           2-10        
Pasteurella (Francisella) tularensis    2-10        
Salmonella sp.                          0,25->100   
Vibrio cholerae (Vibro coma)            (0,31)      
Germes Gram positifs                                
Bacillus anthracis                      0,02-0,03   
Corynebacterium diphtheriae             0,13-4      
Listeria monocytogenes                  (0,1)       
Staphylococcus aureus                   0,36-100    
Streptococcus pneumoniae                0,02-4      
Streptococcus viridans                  0,09-50     
Germes anaérobes                                    
Actinomyces sp.                         0,54-4      
Bacteroides fragilis                    0,1-32      
Bacteroides sp.                         0,004-16    
Clostridium perfringens                 0,1-16      
Clostridia sp.                          0,1-64      
Fusobacterium sp.                       0,004-16    
Propionibacterium                       0,1-32      
Borrelia duttonii                       1-10        
Borrelia recurrentis                    1-10        
Chlamydia psittaci                      (0,03)      
Chlamydia trachomatis                   <0,05       
Mycoplasma pneumoniae                   (1,60)      
Ricketsiae sp.                          1-10        
Ureaplasma urealyticum (T-Mycoplasma)   0,05-0,2    
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Souches présentant une                  CMI90 (mg/l)
sensibilité intermédiaire:              bande       
                                        (moyenne)   
----------------------------------------------------
Germes Gram négatifs                                
Enterobacter sp.                        0,78-50     
Escherichia coli                        1,2-43      
Haemophilus influenzae                  0,25-8      
Klebsiella sp.                          1,5-16      
Neisseria gonorrhoeae                   0,01-3,1    
Shigella sp.                            0,25-0,5    
Germes Gram positifs                                
Streptococcus faecalis                  0,006->100  
Beta-haemolyt. Streptococci                         
du groupe B                             0,78-25     
Legionella sp.                          (1)         
Leptospira sp.                                      
----------------------------------------------------

Développement d'une résistance: des souches isolées développent une résistance dans des proportions variables (indiquées entre parenthèses): Haemophilus influenzae (1-5%), Streptococcus viridans (1-5%), Vibrio cholerae (5-10%), Pneumococcus sp. (5-14%), Streptococcus pyogenes (1-40%), Salmonella sp. (5-50%), S. epidermidis (10-30%), S. aureus (10-80%), Enterobacter (30-50%), Klebsiella sp. (30-50%), Enterococcus sp. (40-60%), Escherichia coli (30-60%), Shigella sp. (10-80%). Doivent être considérés comme résistants: Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Providencia et Serratia. La résistance aux tétracyclines se situe au niveau de plasmides, resp. du facteur R. Elle peut être transmise dans l'intestin par conjugaison entre les souches. Il existe une résistance parallèle au sein du groupe des tétracyclines.
La forme galénique particulière de Sigadoxin améliore la tolérance gastrique et diminue les irritations au niveau de l'oesophage.

Pharmacocinétique

Absorption
En comparaison à d'autres tétracyclines, la doxycycline présente une liposolubilité nettement meilleure; pour cette raison, elle est absorbée de manière presque quantitative au niveau du tractus digestif (>90%) lors d'une administration orale. 2-3 heures après une prise orale unique de 100 mg, resp. de 200 mg de Sigadoxin, les pics sériques oscillent entre 1,5 et 3,5 mg/l, resp. entre 1,8 et 6,8 mg/l; après 24 heures, la concentration sérique se situe vers 1,8 mg/l. Lors d'une administration répétée (100 mg/jour), un steady-state de 2,5 mg/l env. apparaît après 3 jours environ. La prise simultanée d'un repas ou de lait modifie la résorption de la doxycycline de 25% env.

Distribution
Le volume de distribution est de 0,75 ± 0,32 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques de la doxycycline est de 80-95% env. Chez l'homme, les valeurs moyennes suivantes de concentrations tissulaires (données en µg/g) sont connues:
Thyroïde 0,8, peau 3,1, nodules lymphoïdes 2,3, muscles 3,2, glande mammaire 4,8, poumons 5,4, foie 1,6, estomac 2,5, reins 10,7, épiploon 5,4, appendice 3,5, bile de la vésicule 55, bile du foie 17,5, vessie 3,7, prostate 3,1, testicules 3,2, trompes, placenta 1,5, ovaire 4,9, utérus 3,1.
Humeur aqueuse 0,6 mg/l, pus de sinus 3,1 mg/l. Dans l'expectoration des malades souffrant de bronchite chronique, on trouve, après administration de 200 mg de doxycycline, des concentrations très variables allant de 0,18 à 2,10 mg/l; dans le salive et dans l'exsudat pleural, les concentrations sont plus élevées.
La pénétration de la doxycycline dans le liquide céphalorachidien est très faible lorsque les méninges ne sont pas enflammées, de sorte qu'un traitement à la doxycycline lors de méningite ne paraît pas très sensé. Les concentrations représentent 10-30% des concentrations plasmatiques. La doxycycline traverse le placenta et peut être décelée dans le lait maternel.

Métabolisme
La doxycycline ne semble pas être métabolisée dans le corps; elle est éliminée à 80-90% sous forme inchangée. La fraction éliminée au niveau de la muqueuse intestinale est inactivée par formation de chélates et n'est pas résorbable.

Elimination
30-40% environ du principe actif sont éliminés par voie rénale (jusqu'à 40% sous forme inchangée). Le reste est éliminé par voie extrarénale au niveau de l'intestin et par les selles principalement sous forme de chélates. L'élimination rénale s'effectue par filtration glomérulaire et réabsorption tubulaire de 70% env. de la quantité éliminée au niveau glomérulaire. La demi-vie d'élimination de la phase terminale est de 12 à 17 heures, après administration répétée jusqu'à 22 heures chez les sujets dont la fonction rénale est saine; elle n'est pratiquement pas prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Comme l'élimination à lieu principalement par voie extrarénale et qu'il en résulte une cinétique indépendante de la fonction rénale, Sigadoxin peut aussi être administré à des patients dont la fonction rénale est diminuée.
Il faut s'attendre à une augmentation des taux sériques et un allongement de leur durée lors de troubles de la fonction hépatique et d'obstruction des voies biliaires. Chez les patients souffrant de mal-nutrition, l'élimination peut être accélérée en raison d'une moins bonne liaison aux protéines. Lors d'hyperlipidémie de type IIa et IV, on observe une augmentation des concentrations de doxycycline par modification du volume de distribution. Une diminution de la posologie doit être prise en considération.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Infections causées par des germes sensibles à la doxycycline.
Infections des voies respiratoires et de la sphère ORL, amygdalite, inflammations de la gorge, inflammation aiguë et chronique de la muqueuse bronchique, pneumonies. Otite moyenne et sinusite. L'antibiotique de choix lors d'infection à streptocoques β-hémolytiques du groupe A est la pénicilline.
Infections des voies biliaires, inflammations de la vésicule biliaire et des voies biliaires.
Infections des voies urinaires et des organes génitaux, inflammations rénales et des voies rénales ainsi que des organes génitaux chez l'homme et chez la femme. Lors de gonorrhée aiguë, les taux de guérison les plus élevés sont obtenus avec un traitement de plusieurs jours. Syphilis, lorsque la pénicilline est contre-indiquée.
Infections de la peau et des parties molles, abcès, furonculose, phlegmon, plaies infectées, panaris, impétigo. Lors d'un traitement des parties molles avec Sigadoxin, il faut prendre simultanément les mesures chirurgicales nécessaires.
Autres maladies infectieuses, par ex. infections oculaires, pour autant qu'elles soient causées par des germes sensibles à la doxycycline.

Posologie/Mode d'emploi

Doses usuelles

Adultes et enfants de plus de 50 kg de poids corporel: le premier jour du traitement, 2 capsules à 100 mg ou 1 capsule à 200 mg; les jours suivants, 1 capsule à 100 mg par jour. En cas de maladies graves ou de poids corporel supérieur à 80 kg, 200 mg par jour durant toute la durée du traitement.

Instructions spéciales pour le dosage

Urétrite aiguë à gonocoques chez l'homme: dose unique de 300 mg ou 200 mg par jour durant 2-4 jours; chez la femme, 200 mg par jour jusqu'à disparition de l'infection.
En cas de syphilis primaire, 300 mg par jour durant 10 jours au minimum.

Durée du traitement
La durée du traitement est déterminée selon le type de germe et l'évolution de la maladie. Le traitement devrait être poursuivi encore 2 jours après la disparition des symptômes cliniques. Lors d'infections à streptocoques, poursuivre le traitement encore 10 jours afin d'éviter le développement d'une glomérulonéphrite ou d'une fièvre rhumatique.
Il faut noter que le dépassement de la posologie usuelle peut conduire à une accumulation d'effets indésirables.

Modes d'administration
Prendre les capsules de Sigadoxin après le petit déjeuner, en position verticale (assis) et avec suffisamment de liquide. Ne jamais prendre les capsules en position couchée ou durant un repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Sigadoxin ne doit pas être utilisé lors d'hypersensibilité connue aux tétracyclines et lors de troubles graves de la fonction hépatique.

Précautions
Sigadoxin ne doit être prescrit qu'en cas d'indication vitale chez les enfants de moins de 8 ans, durant la grossesse ou l'allaitement car il se produit des dépôts dans les os ou dans les dents de l'enfant, resp. du foetus (coloration des dents, défaut de l'émail des dents, ralentissement de la croissance des os).
Dans quelques cas, on a observé une photosensibilité se manifestant après une exposition au soleil ou aux U.V. par un coup de soleil très marqué. Il faut avertir les patients de cet effet indésirable et interrompre le traitement lors d'une rubéfaction de la peau au soleil.
L'administration d'antibiotiques peut occasionnellement conduire à la croissance exagérée de souches non sensibles. S'il apparaît une surinfection, il faut immédiatement entreprendre un traitement approprié.
S'il existe un doute concernant la présence d'une syphilis lors du traitement d'une maladie vénérienne, il faut effectuer les mesures de diagnostic appropriées, y compris un examen sur fond noir. Effectuer des tests sérologiques tous les mois durant 4 mois au minimum.
Lors de traitement de longue durée, examiner périodiquement les fonctions des organes, y compris la formule sanguine, la fonction hépatique et la fonction rénale. L'effet antianabolique des tétracyclines peut provoquer une augmentation de l'azote uréique sérique.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse D. Sigadoxin ne doit être prescrit qu'en cas d'indication vitale durant la grossesse ou l'allaitement car il se produit des dépôts dans les os ou dans les dents du foetus ou du petit enfant, ce qui peut conduire à une coloration des dents, un défaut de l'émail des dents ou à un ralentissement de la croissance des os. On a observé chez les foetus un ralentissement de la formation du squelette et des malformations des os.

Effets indésirables

Tractus gastro-intestinal: les symptômes gastro-intestinaux tels que perte de l'appétit, douleurs gastriques, nausée, emesis, sont moins marqués avec la doxycycline, en comparaison aux autres tétracyclines. La forme galénique utilisée dans cette préparation réduit les réserves que l'on pourrait formuler au sujet d'une intolérance gastrique, de douleurs lors de la déglutition et du risque d'apparition d'une ulcération de l'oesophage, rare mais très grave.
Une glossite et une stomatite peut être causée par la croissance secondaire de levures (Candida sp.). Une diarrhée est souvent la conséquence d'une modification de la flore intestinale physiologique, des modifications inflammatoires au niveau de la région anogénitale sont souvent causées par une colonisation par Candida. Une colite pseudo-membraneuse est une complication rare, mais elle oblige l'arrêt du traitement.

Thyroïde: lors d'un traitement de longue durée, les tétracyclines peuvent conduire, au niveau de la thyroïde, à des colorations brun-noir décelables au microscope. Des tests de la fonction thyroïdienne ne montrent aucun écart par rapport à la norme.

Peau: l'accumulation de tétracycline dans la peau peut conduire à une photosensibilité. Des réactions allergiques comme l'urticaire, les éruptions maculopapuleuses et érythémateuses, les dermatites exfoliatives, les oedèmes angioneurotiques et le purpura anaphylactique sont rares. On a observé une péricardite ou un ravivement d'un lupus érythémateux. Il existe une allergie croisée dans le groupe des tétracyclines.

Sang: on a rapporté des anémies hémolytiques, des leucopénies, des thrombocytopénies, des neutropénies, des agranulocytoses et des éosinophilies.

Foie: les lésions hépatiques sont très rares et ne sont décrites que lors de traitement à hautes doses.

Reins: les valeurs de l'azote uréique sérique peuvent augmenter (voir «Précautions»).
Des cas d'hypertension intracrânienne lors de traitement aux tétracyclines ont été rapportés lors de traitement de longue durée durant plusieurs semaines, principalement chez les petits enfants. Une saillie des fontanelles chez les petits enfants ainsi que des maux de tête, des vertiges, de la fatigue et une diplopie peuvent en être les premiers indices et doivent être considérés par le médecin et par le patient comme des avertissements.

Interactions

Les médicaments qui contiennent de l'aluminium, du calcium, du magnésium, du fer, du charbon actif ou de la cholestyramine ne doivent être administrés que 2-3 heures après la prise de Sigadoxin car ils compromettent la résorption de la doxycycline. L'administration simultanée de barbituriques, de diphénylhydantoïne ou de carbamazépine devrait si possible être évitée car ces substances peuvent diminuer l'effet de Sigadoxin. Sigadoxin peut renforcer l'effet des anticoagulants, l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées ainsi que le risque de lésions rénales causées par le méthoxyflurane. Il faudrait éviter l'administration simultanée d'antibiotiques de la classe des β-lactames (pénicillines, céphalosporines) et d'autres antibiotiques bactéricides en raison de la diminution de leur effet. L'effet des contraceptifs oraux peut être diminué et donc devenir douteux.

Surdosage

La toxicité de la doxycycline est faible, des symptômes d'intoxication aiguë ne sont pratiquement pas connus.
Un surdosage massif peut provoquer des vomissements, des accès de fièvre et un ictère. Arrêter immédiatement le traitement lors de l'apparition de tels symptômes et instaurer un traitement symptomatique. En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, la doxycycline ne se laisse pas dialyser et une diurèse forcée ne provoque pas une accélération de l'élimination.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Sous traitement à la doxycycline, la détermination du sucre dans l'urine, des protéines ainsi que de l'urobilinogène peut donner des résultats erronés.

Informations
A conserver hors de la portée des enfants.

Conservation
Sigadoxin doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Sigadoxin ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Numéros OICM

43936.

Mise à jour de l'information

Juin 1994.
RL88