Insulines humaines de qualité monocomposée 

Composition

Actrapid® HM (44610), Actrapid® HM Penfill® (46875), Actrapid® HM NovoLet® (53654)

Principe actif: Insulinum humanum sol. 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 3 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Aqua ad solut.

Velosulin® HM (49466)

Principe actif: Insulinum humanum sol. 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 3 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph. Aqua ad solut.

Insulatard® HM (45495), Insulatard® HM Penfill® (49008), Insulatard® HM NovoLet (53655), Insulatard HM InnoLet® (55555), Insulatard HM FlexPen (55891)

Principe actif: Insulinum humanum isophanum protaminum 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Mixtard® 10 HM Penfill® (50627), Mixtard® 10 HM NovoLet® (53657)

Principe actif: Insulinum humanum (10% sol., 90% isophanum protaminum) 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Mixtard® 20 HM Penfill® (50630), Mixtard® 20 HM NovoLet® (53660)

Principe actif: Insulinum humanum (20% sol., 80% isophanum protaminum) 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Mixtard® 30 HM (47130), Mixtard® 30 HM Penfill® (49007), Mixtard® 30 HM NovoLet® (53656), Mixtard 30 HM InnoLet (55556)

Principe actif: Insulinum humanum (30% sol., 70% isophanum protaminum) 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Mixtard® 40 HM Penfill® (50629), Mixtard® 40 HM NovoLet® (53659)

Principe actif: Insulinum humanum (40% sol., 60% isophanum protaminum) 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Mixtard® 50 HM (51702), Mixtard® 50 HM Penfill® (50628), Mixtard® 50 HM NovoLet® (53658)

Principe actif: Insulinum humanum (50% sol., 50% isophanum protaminum) 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml. Autres excipients: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Monotard® HM (44611)

Principe actif: Insulinum humanum Zn mixt. (30% amorph., 70% crist.) 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Methylis parahydroxybenzoas 1 mg/ml. Autres excipients: Na. chlorid., Na. acet., Aqua ad susp.

Ultratard® HM (46365)

Principe actif: Insulinum humanum Zn crist. 100 U.I./ml.

Agent conservateur: Methylis parahydroxybenzoas 1 mg/ml. Autres excipients: Na. chlorid., Na. acet., Aqua ad susp.
NovoLet®, InnoLet® et FlexPen® sont des seringues préremplies d'insuline à usage multiple.
Penfill® 1,5 ml doit être utilisé avec l'appareil à injection NovoPen® 1.5, Penfill® 3 ml avec l'appareil à injection NovoPen® 3, NovoPen® 3 Demi ou Innovo®.
Les appareils à injection d'insuline de Novo Nordisk et la seringue préremplie à usage multiple NovoLet®, InnoLet® et FlexPen® ne doivent être utilisés qu'avec des aiguilles NovoFine®.
Velosulin® HM contient un tampon phosphate et est destinée exclusivement à l'administration dans les pompes à insuline.

Propriétés/Effets

Du point de vue de leur composition et de leur structure chimique, les insulines humaines monocomposées (HM) de Novo Nordisk sont identiques à l'insuline humaine endogène. La production des insulines HM est faite par génie génétique à partir de cellules de levure. Les insulines HM répondent aux mêmes critères rigoureux de pureté que ceux spécifiés pour les insulines MC. Elles ont un pH neutre.
En ce qui concerne le comportement de sensibilisation lors d'allergies, on peut s'attendre aux avantages des insulines humaines homologues.

Pharmacocinétique

----------------------------------------------------
Préparation           Début de   Durée de   Action  
                      l'effet    l'effet    maximale
                      après      env. ...   entre   
                      env. ...   heures     env. ...
                      heures                heure   
----------------------------------------------------
Actrapid HM           ½          8          1.-3.   
Insuline normale                                    
(insuline soluble),                                 
début d'action                                      
rapide                                              
Velosulin HM          ½          8          1.-3.   
Insuline normale                                    
(insuline soluble),                                 
début d'action                                      
rapide (avec                                        
tampon phosphate)                                   
----------------------------------------------------
Insulatard HM         1½         jusqu'à    4.-12.  
Insuline intermé-                24                 
diaire (suspension                                  
isophane = insuline                                 
NPH)                                                
----------------------------------------------------
Insulines intermé-                                  
diaires à effet                                     
initial renforcé                                    
(insulines mixtes):                                 
Mixtard 10 HM         ½          jusqu'à    2.-8.   
prémélangée:                     24                 
10% en solution,                                    
90% en suspension                                   
isophane                                            
Mixtard 20 HM         ½          jusqu'à    2.-8.   
prémélangée:                     24                 
20% en solution,                                    
80% en suspension                                   
isophane                                            
Mixtard 30 HM         ½          jusqu'à    2.-8.   
prémélangée:                     24                 
30% en solution,                                    
70% en suspension                                   
isophane                                            
Mixtard 40 HM         ½          jusqu'à    2.-8.   
prémélangée:                     24                 
40% en solution,                                    
60% en suspension                                   
isophane                                            
Mixtard 50 HM         ½          jusqu'à    2.-8.   
prémélangée:                     24                 
50% en solution,                                    
50% en suspension                                   
isophane                                            
----------------------------------------------------
Monotard HM           2½         24         7.-15.  
Insuline intermé-                                   
diaire à effet                                      
maximal prolongé                                    
(suspension d'in-                                   
suline-zinc)                                        
----------------------------------------------------
Ultratard HM          4          28         8.-24.  
Insuline d'action                                   
prolongée à profil                                  
d'action plat                                       
(suspension d'in-                                   
suline-zinc)                                        
----------------------------------------------------

Indications/Possibilités d'emploi

Diabète sucré, à condition qu'un traitement insulinique soit nécessaire.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Le dosage doit être établi selon le métabolisme individuel et le mode de vie du patient.
L'insuline est administrée principalement par voie sous-cutanée, occasionnellement par voie intramusculaire. Lorsque l'insuline est injectée dans le ventre, elle est absorbée plus rapidement que lorsqu'on l'injecte dans un autre endroit du corps. Lorsqu'on injecte dans un pli cutané, le risque d'une injection dans un muscle est le plus faible. Seul l'Actrapid HM et le Velosulin HM (solutions d'insuline) peuvent être administrés par voie intraveineuse.

Posologies spéciales
Directives à suivre lorsqu'on passe d'une insuline à une autre: lorsque l'on passe de l'insuline d'origine animale à l'insuline humaine, une adaptation de la dose peut devenir nécessaire, en fonction de la posologie, de la pureté, de l'espèce et de la formulation. Lorsque l'on passe de l'insuline d'origine porcine hautement purifiée (MC) à une insuline humaine (HM), il n'est normalement pas nécessaire d'adapter la dose. Lorsque l'on passe de l'insuline d'origine bovine ou bovine-porcine (qualité MC) à l'insuline humaine, une réduction initiale de la dose d'environ 10% peut être nécessaire, notamment dans le cas de posologies élevées (au-dessus de 0,6 UI/kg).
Lorsque l'on passe de l'insuline d'origine bovine à l'insuline humaine, le besoin en insuline peut diminuer immédiatement ou après un certain temps, ce qui nécessite une réduction de la dose.
Les diabétiques doivent soigneusement contrôler leur glycémie, le plus souvent possible, lors de chaque passage d'une insuline à une autre. Les doses journalières supérieures à 0,6 UI/kg doivent être réparties sur 2 injections ou plus. Les diabétiques qui nécessitent des doses très élevées (au-dessus de 100 UI par jour), doivent éventuellement être hospitalisés dans le cas d'un passage d'une insuline à une autre.
Lors d'infection avec ou sans fièvre ou de maladie, en cas de surcharge physique ou psychique, le besoin en insuline peut se modifier de façon aiguë. Un changement de mode de vie peut également rendre nécessaire une adaptation de la posologie.
Lors de grossesse planifiée ou existante, le diabète doit être contrôlé très soigneusement; il est préférable que la patiente mesure elle-même la glycémie.
Pendant le premier trimestre de la grossesse, le besoin en insuline peut diminuer, par la suite il augmente plus ou moins fortement. Après l'accouchement, il diminue à nouveau rapidement et se stabilise au niveau d'avant la grossesse, ou même à un niveau inférieur à celui-là.

Instructions spéciales concernant l'application
Avant tout emploi, il faut contrôler l'aspect de la préparation d'insuline. Si l'insuline soluble n'est pas limpide et incolore ou si l'insuline en suspension n'est pas uniformement blanchâtre et trouble, il convient de ne plus utiliser cette préparation.
Pour éviter toute contamination, les Penfill, NovoLet, InnoLet et FlexPen en cours d'utilisation ne peuvent pas être utilisés par plusieurs personnes en même temps.

Emploi des flacons-ampoules

Technique d'injection: nettoyer à l'alcool la fermeture du flacon et le site d'injection. Ne pas utiliser de désinfectants mercuriels. Tirer sur le piston de façon à aspirer dans la seringue stérile de l'air jusqu'à la graduation correspondant à la quantité voulue, transpercer le capuchon de caoutchouc, pousser le piston, c'est-à-dire introduire l'air inspiré dans le flacon d'insuline, retourner le flacon d'insuline et aspirer la dose. Avant d'injecter, chasser les éventuelles bulles d'air.

Mélanges: les insulines humaines monocomposées de Novo Nordisk peuvent être mélangées à l'Actrapid HM afin d'obtenir une augmentation de l'effet initial. Les mélanges doivent être préparés dans la seringue. Ce faisant, il faut toujours aspirer de l'Actrapid HM en premier. Les mélanges composés de suspensions d'insuline au zinc doivent être injectés immédiatement. Les mélanges contenant de l'insuline NPH sont stables. Les suspensions d'insuline zinc (p.ex. Monotard HM, Ultratard HM) ne doivent pas être mélangées avec de l'insuline en solution contenant un tampon phosphate (Velosulin HM).

Emploi des appareils à injection d'insuline
Lors de l'utilisation des appareils d'injection de Novo Nordisk, observer scrupuleusement le mode d'emploi. Les ampoules cylindriques Penfill 1,5 ml ont été conçues pour être utilisées avec NovoPen 1.5 et les ampoules cylindriques Penfill 3 ml pour être utilisées avec NovoPen 3, NovoPen 3 Demi ou Innovo.

Emploi des pompes à insuline
Seul le Velosulin peut être utilisé dans le pompes à insuline, et cela uniquement sur indication expresse du médecin. Ni la formulation ni la concentration de la préparation d'insuline ne doivent être modifiées sans instruction médicale.

Limitations d'emploi

Contre-indications

Hypoglycémie
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Précautions
Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie légère ou sévère. Cela peut diminuer sa capacité de concentration particulièrement lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d'un changement de préparation, d'injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors du diabète mal ou non équilibré, pouvant entraîner de fortes fluctuations de la glycémie, entre autres des hypoglycémies. Le patient doit être informé de ce risque et de son accroissement lors d'absorption d'alcool. En outre, les patients ayant déjà connu une hypoglycémie sévère présentent un risque accru de récidive. Afin de prévenir une hypoglycémie à temps, il y a lieu de recommander au patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou d'équivalents. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
Dans certaines situations, comme notamment lors du transfert d'une insuline animale à une insuline humaine, les symptômes d'alarme de l'hypoglycémie peuvent être atténués: voir sous «Effets indésirables».
Le passage à une autre préparation d'insuline ou un changement de posologie ne devrait avoir lieu que sous contrôle strict du médecin et selon ses instructions.
Actrapid HM ne convient pas à l'utilisation dans les pompes à insuline, étant donné que le contact avec certains matériaux des cathéters peut entraîner une précipitation de l'insuline (cause: baisse du pH au-dessous de 5,5).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse A. L'insuline ne traverse pas la barrière placentaire. L'insuline prise avec le lait maternel ne présente aucun risque pour le foetus.
L'insuline convient au traitement du diabète en période de grossesse ou d'allaitement.

Effets indésirables

L'effet indésirable aigu le plus important d'une insulinothérapie est l'hypoglycémie (baisse du taux de glucose sanguin au-dessous de 2-3 mmol/l).

Les symptômes en sont:

Signes neurovégétatifs: sueurs, sensation de faim, tremblements (dits symptômes d'alarme neurovégétatifs), pâleur, palpitations, céphalées.

Signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modifications du comportement (entre autres agitation, nervosité, agressivité, état confusionnel) troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu'à l'étourdissement, la somnolence et même le coma. L'hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou se manifester par un ictus cérébral, accompagné p.ex. d'hémiparésie, d'aphasie et de signe de Babinski positif.

Signes d'alarme atténués/modifiés
Les signes d'alarme de l'hypoglycémie peuvent être modifiés, et les symptômes neurovégétatifs l'accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier: lors de traitement visant des taux de glycémie basse par injections répétées (p.ex. traitement selon le principe basal-prandial: injection d'insuline d'action rapide avant les trois repas principaux, une injection d'insuline d'action prolongée le soir); lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de polynévrite); lors de changement d'insuline. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l'insuline animale à l'insuline humaine, comme d'ailleurs lors d'autres changements de préparation.
Veuillez donc informer le diabétique traité à l'insuline et son entourage que l'hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et d'abord par des signes neuroglycopéniques tels que: troubles de la concentration, du comportement et de la conscience, d'où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
Le passage à une autre préparation insulinique ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même, la dose et le moment de l'injection ne devraient être modifiés qu'après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
Sont à considérer entre autres comme causes de l'hypoglycémie: omission d'un repas, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d'insuline, maladies endocriniennes telles qu'insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, etc.

Traitement de l'hypoglycémie: voir sous «Surdosage».
Après chaque hypoglycémie grave, il convient de rééquilibrer le diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d'informer le médecin de chaque hypoglycémie sévère subie.

Coma hyperglycémique/acidocétose diabétique
Se développe lentement, en quelques heures à plusieurs jours, à la suite d'une glycémie trop élevée. Les premiers signes sont: soif, diurèse élevée, manque d'appétit, fatigue, peau sèche, respiration rapide et profonde, glycémie supérieure à 20 mmol/l ainsi que des taux élevés de glucose et (le plus souvent) d'acétone dans l'urine. Les causes d'un tel coma peuvent être les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction de doses d'insuline injectée, ou besoin plus élevé en insuline en raison d'une infection ou d'une autre maladie.
Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d'hyperglycémie.
Des réactions allergiques à l'égard des préparations insuliniques de Novo Nordisk sont rares. Des allergies à des produits contenant de l'insuline humaine sont dues le plus souvent à des anticorps présentant une réaction croisée à l'égard de l'insuline animale, ou aux excipients tels que le zinc et la protamine, ou encore aux agents conservateurs. Dans les cas de sensibilisation à la protamine, qui peut se manifester seulement par des réactions locales à type d'urticaire, il existe un risque de réaction anaphylactique lorsque la protamine est injectée (comme antagoniste de l'héparine) par voie intraveineuse.
La résistance à l'insuline, due aux anticorps, est devenue elle aussi très rare depuis que l'on utilise des produits hautement purifiés.
L'insuline humaine monocomposée étant, de par sa structure, identique à l'insuline endogène, il faut s'attendre à observer des effets secondaires plus rarement qu'avec une insuline d'origine animale, en particulier avec l'insuline bovine.
Des lipodystrophies au point d'injection sont elles aussi rares et peuvent être évitées si l'on change le site de piqûre à chaque injection.
Au début d'une insulinothérapie, il peut se produire de façon transitoire des troubles de la vue ou un oedème insulinique.

Interactions

La prise simultanée d'autres médicaments peut renforcer ou réduire l'action de l'insuline sur la glycémie, ou peut masquer les symptômes précoces d'une hypoglycémie.

Renforcement de l'effet de l'insuline lors d'administration simultanée de: alpha- et bêta-bloquants, inhibiteurs de l'ECA, salicylates, réserpine, alpha-méthyldopa, stéroïdes anabolisants, clofibrate, fenfluramine, inhibiteurs de la MAO, alcool, tétracycline, cyclo-, tro- et iphosphamide.

Réduction de l'effet de l'insuline lors d'administration simultanée de: diazoxide, diphénylhydantoïne, héparine, contraceptifs, corticostéroïde, sels de lithium, acide nicotinique et ses sels, phénolphtaléine, dérivés de la phénothiazine, diurétiques (salidiurétiques), hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, antidépresseurs tricycliques, chlorprothixène.
L'alcool exerce un effet inhibiteur sur la gluconéogenèse dans le foie, peut renforcer l'effet de l'insuline et prolonger l'effet hypoglycémique. Le diabétique présente une tolérance réduite à l'alcool. Un abus chronique d'alcool ou de laxatifs peut entraîner une détérioration du métabolisme.
Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d'une hypoglycémie.

Surdosage

Traitement de l'hypoglycémie: prendre immédiatement du sucre de raisin ou du sucre en morceaux (au minimum 3 à 4 morceaux), et laisser fondre éventuellement entre la joue et les dents ou absorber un aliment riche en hydrates de carbone.

Chez les personnes ayant perdu connaissance, injecter 20 g de glucose i.v. (p.ex. 40 ml de glucose à 50%) suivi de 1 l de glucose à 5% en perfusion pendant une durée d'une demi-heure à quelques heures sous contrôle du taux de la glycémie. Eventuellement administrer 0,5 à 1 mg de glucagon (0,02 mg/kg de poids corporel) par voie s.c., i.m. ou i.v. (actif seulement en cas de réserves hépatoglycogéniques intactes), puis du glucose.

Attention: lors de toute perte de connaissance d'origine incertaine, il faut procéder immédiatement à la détermination de la glycémie.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les suspensions d'insuline (insulines retard) ne doivent pas être administrées par voie intraveineuse (pompes à insuline, perfusions).
L'Actrapid HM peut être mélangé aux solutions pour perfusion telles que la solution de glucose isotonique, la solution de chlorure de sodium ou de chlorure de potassium isotonique, la solution de lactate ou de chlorure de Ringer. La solution doit être utilisée en peu de temps - en l'espace de 24 heures au maximum. Si la concentration d'insuline est inférieure à 0,1 U.I./ml, une certaine quantité est perdue par absorption.
L'Actrapid HM ne doit pas être mélangé à des solutés contenant des substances réductrices telles que les thiols ou les sulfites (à cause d'une réduction de ponts disulfure dans la molécule d'insuline).
Velosulin HM (contient du tampon phosphate) ne peut pas être mélangé à des insulines au zinc.
Une baisse de pH à environ 5,5 peut provoquer une précipitation isoélectrique de l'insuline.
Il est vivement recommandé de ne pas mélanger l'insuline à des médicaments de composition inconnue ou ésotérique, étant donné que la stabilité de l'insuline ne peut être prédite dans de telles conditions.

Conservation
Conserver au réfrigérateur à une température située entre 2 et 8 °C. Protéger du gel, d'une chaleur trop forte et de la lumière du soleil. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption.
Les préparations d'insuline de Novo Nordisk en cours d'emploi peuvent être conservées à température ambiante - toutefois à l'abri de la chaleur et de la lumière.
La conservation dépend de la température: les flacons entamés peuvent être conservés à 30 °C pendant quatre semaines au maximum, à température ambiante (25 °C) pendant 6 semaines et au réfrigérateur pendant 3 mois.
Dans un réservoir de pompe à insuline et porté à proximité du corps (<37 °C), Velosulin HM peut être utilisé durant 6 jours au maximum.
Les NovoLet, InnoLet, FlexPen et les ampoules cylindriques (Penfill) pour les appareils à injection d'insuline en cours d'emploi ne doivent pas être conservés au réfrigérateur. On peut les conserver sur soi et les utiliser en l'espace de 4 semaines.

Numéros OICM

44610, 44611, 45495, 46365, 46875, 47130, 49007, 49008, 50627, 50628, 50629, 50630, 51702, 53654,
53655, 53656, 53657, 53658, 53659, 53660, 55555, 55556.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.
RL88