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Composition

Principes actifs
Bézafibrate.
Excipients
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, povidone K25, laurilsulfate de sodium, hypromellose, silice colloïdale anhydre.
Enrobage du comprimé: hypromellose, acide éthylacrylique-méthacrylate de méthyle copolymère 2:1, lactose monohydraté, macrogol 10'000, talc, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80, citrate de sodium-dihydraté, stéarate de magnésium.
1 comprimé à libération prolongée Cedur retard contient 54.75 mg de lactose-monohydraté et 0.82 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Cedur retard est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire et à d'autres thérapies non-médicamenteuses (p.ex. une activité physique accrue, une perte de poids) dans les affections suivantes:
·hypertriglycéridémie isolée sévère avec ou sans HDL-C bas,
·hyperlipidémie mixte en cas de contre-indication ou d'intolérance aux statines.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie habituelle
Prendre 1 comprimé à libératon prolongée de Cedur retard par jour sans le croquer, le matin ou le soir, après ou pendant un repas, avec suffisamment de liquide.
Durant le traitement par Cedur retard, les mesures visant à influer favorablement sur le métabolisme des graisses, telles que régime diététique, réduction du poids corporel, activité physique accrue ainsi que traitement adapté de maladies préexistantes du métabolisme (diabète sucré, entre autres) doivent être maintenues.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
En cas de fonction rénale légèrement diminuée (créatinine sérique jusqu'a 1,5 mg/100 ml, soit 135 µmol/l, ou clairance de la créatinine >60 ml/min), Cedur retard peut être administré à la posologie usuelle. En cas de valeurs de la créatinine sérique supérieures à 1,5 mg/100 ml (135 µmol/l) ou de clairance de la créatinine ≤60 ml/min, Cedur retard est contre-indiqué.
Chez les patients âgés en particulier, il importe de déterminer la clairance de la créatinine pour établir la dose adéquate.
Chez l'adulte, la clairance de la créatinine peut être calculée sur la base du taux sérique de créatinine, du poids corporel et de l'âge selon la formule suivante (Cockroft et Gault):
Clairance de la créatinine (ml/min) = [(140 – âge [ans]) × (poids corporel en kg)]: [72 × créatinine sérique (mg/100 ml)].
Pour calculer la clairance de la créatinine chez la femme, il convient de multiplier par 0,85 la valeur obtenue à l'aide de la formule de Cockroft et Gault.
Cedur retard est contre-indiqué chez les patients dialysés.
La dose de Cedur retard doit être soigneusement ajustée sur la base de l'état de la fonction rénale et d'une évaluation précise du rapport bénéfice-risque.
Chez les patients âgés, on observe une diminution de la fonction rénale avec l'âge.
La posologie de Cedur retard doit être choisie en fonction des valeurs de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine indiquées plus haut.
Cedur retard ne doit pas être utilisé chez les patients âgés, car la clairance de la créatinine est en général inférieure à 60 ml/min après 70 ans.
Hypoalbuminémie manifeste (lors de syndrome néphrotique, par exemple): Cedur retard est contre-indiqué en raison de sa haute teneur en principe actif.
Enfants et adolescents
La posologie du bézafibrate n'a pas été suffisamment étudiée chez l'enfant.
Nature et durée de l'utilisation (mode d'administration)
Prendre les comprimés à libération prolongée sans les croquer avec un peu de liquide, après ou pendant les repas.
L'effet de Cedur retard est diversement marqué selon les individus. Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, une prise régulière à long terme est nécessaire. Comme pour tout traitement au long cours, une surveillance permanente est nécessaire. Les taux sanguins de lipides doivent être contrôlés régulièrement; il convient également de surveiller l'apparition éventuelle d'effets indésirables et de reconsidérer la nécessité de poursuivre le traitement.
Si le taux de lipides n'a pas clairement diminué après 3 mois de prise régulière du médicament, il importe de réexaminer les mesures thérapeutiques et de les modifier si nécessaire.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, à d'autres fibrates ou à l'un des excipients conformément à la composition.
·Photoallergie connue ou réactions photoallergiques aux fibrates.
·Grossesse et allaitement.
·Hépatopathies (à l'exception de la stéatose hépatique, qui accompagne fréquemment une hypertriglycéridémie).
·Affections biliaires avec ou sans cholélithiase (car la possibilité d'une implication hépatique ne peut être exclue).
Créatinine sérique >1,5 mg/100 ml (>135 µmol/l) ou clairance de la créatinine ≤60 ml/min (voir sous «Instructions spéciales pour le dosage»).
Cedur retard est contre-indiqué chez les patients dialysés.
Association thérapeutique de Cedur retard et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie, p.ex. insuffisance rénale préexistante, infections sévères, traumatismes, opérations et troubles du bilan hormonal ou électrolytique.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives
Hypoalbuminémie (p.ex. syndrome néphrotique).
Diminution de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, le non-respect strict des recommandations posologiques reposant sur les valeurs de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine peut entraîner la survenue d'une défaillance rénale aiguë.
Mises en garde et précautions
Chez l'enfant, le traitement par Cedur retard doit répondre à une indication très stricte.
Lactose
Les patients présentant l'intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interaction pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Cedur retard peut renforcer l'action des anticoagulants de type coumarinique. Aussi convient-il, au début du traitement par Cedur retard, de réduire la dose des anticoagulants de 30 à 50% et de la réajuster sous contrôle de la coagulation sanguine.
Les estrogènes peuvent entraîner une augmentation des taux lipidiques. Par conséquent, chez des malades hyperlipémiques prenant des estrogènes ou des contraceptifs à base d'estrogènes, il convient de vérifier si l'on est en présence d'une hyperlipémie primaire ou secondaire. Dans de tels cas, la prescription de Cedur retard doit être soigneusement évaluée.
En cas d'emploi simultané de cholestyramine et de Cedur retard, un intervalle de 2 heures doit être observé entre la prise des deux médicaments, étant donné que l'absorption du bézafibrate est entravée par la cholestyramine.
Le maléate hydrogéné de perhexiline ou les inhibiteurs de la MAO ne doivent pas être utilisés ou pris en même temps que le bézafibrate.
Chez des transplantés sous immunosuppresseurs, il a été fait état, dans des cas isolés, d'une limitation importante – quand bien même réversible – de la fonction rénale (avec augmentation correspondante de la créatinine sérique) lors de l'utilisation simultanée de médicaments à base de fibrates. Chez ces patients, la fonction rénale doit donc être étroitement surveillée et l'administration de Cedur retard doit être arrêtée en cas de modifications importantes des paramètres biologiques correspondants.
Les interactions entre les fibrates et les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) peuvent être de type et d'intensité variables, suivant l'association de médicaments administrés.
Dans certains cas, une interaction pharmacodynamique entre ces deux classes de médicaments peut aussi contribuer à un risque accru de myopathies (rhabdomyolyse).
Interactions cliniques observées
L'action des sulfonylurées et de l'insuline peut être potentialisée par Cedur retard. Cela peut s'expliquer par une meilleure utilisation du glucose et par une épargne simultanée d'insuline. Des hypoglycémies n'ont pas été observées jusqu'à ce jour.

Grossesse, allaitement

Contre-indication, contraception fiable
Les expérimentations animales ont révélé des effets indésirables du clofibrate et de ses dérivés (dont fait partie le bézafibrate) sur le foetus, et il n'existe pas d'études contrôlées chez l'être humain. A titre de précaution, Cedur retard est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception fiable pendant le traitement ainsi que pendant la semaine suivant son arrêt.
Contraceptifs oraux
Les estrogènes peuvent entraîner une augmentation des taux lipidiques. Par conséquent, chez des malades hyperlipémiques prenant des estrogènes ou des contraceptifs à base d'estrogènes, il convient de vérifier si l'on est en présence d'une hyperlipémie primaire ou secondaire. Dans de tels cas, la prescription de Cedur retard doit être soigneusement évaluée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu des effets secondaires possibles de Cedur retard (vertiges dans de rares cas), la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil global de sécurité du bézafibrate repose sur des données issues d'études cliniques et recueillies après sa mise sur le marché.
Au total, 3581 patients ont été inclus dans 48 études cliniques. Les effets secondaires observés durant le développement clinique et l'utilisation ultérieure en pratique clinique ont été essentiellement des symptômes gastro-intestinaux, qui n'ont été généralement que transitoires et n'ont conduit que rarement à l'arrêt du médicament. Les myopathies (rhabdomyolyse) observées sont survenues le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale chez lesquels la dose n'avait pas été diminuée, même si des cas de myopathies ont aussi été signalés avec une fonction rénale normale.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100, <1/10),
«occasionnels» (≥1/100, <1/1000),
«rares» (≥1/1000, <1/10'000),
«très rares» (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: diminution de l'hématocrite.
Très rares: augmentation des thrombocytes, pancytopénie, chute des leucocytes, des thrombocytes et de l'hémoglobine.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, y compris un choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l'appétit.
Affections psychiques
Rares: troubles du sommeil, dépression.
Affection du système nerveux
Occasionnels: vertiges, céphalées.
Rares: neuropathie périphérique, paresthésies.
Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
Très rares: maladie pulmonaire interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: troubles digestifs.
Occasionnels: pesanteur gastrique, nausées, douleurs abdominales, constipation, diarrhées, dyspepsie.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: altération des phosphatases alcalines, diminution de la gammaglutamyltransférase; parallèlement, les phosphatases alcalines ont pu être utilisées comme un indicateur de l'observance des patients.
Cholestase.
Très rares: augmentation de la gammaglutamyltransférase, augmentation des transaminases, cholélithiase.
Il peut se produire au début du traitement par le bézafibrate une élévation passagère de l'indice lithogène, révélateur du risque de calculs biliaires. L'excrétion accrue de cholestérol qui lui est liée est le signe d'une mobilisation et d'une élimination du cholestérol à partir de l'organisme. Un traitement prolongé par le bézafibrate peut déterminer une élévation et dans des cas isolés, on a observé l'apparition de calculs biliaires sous médication par le bézafibrate.
Une augmentation des transaminases, réversible après l'arrêt du traitement, une hépatite et une cholestase ont été observées dans d'autres cas isolés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption cutanée, prurit, urticaire, réaction de photosensibilité, alopécie.
Très rares: purpura thrombocytopénique, érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens Johnson, épidermolyse toxique aiguë.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnels: augmentation de la créatine phosphokinase sérique, faiblesse musculaire, myopathies, myalgies, crampes musculaires.
Très rares: rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: augmentation de la créatininémie, insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Inconnu.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique; au besoin, procéder à un traitement symptomatique. Le bézafibrate n'est pas dialysable (membrane de cuprophane).

Propriétés/Effets

Code ATC
C10AB02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le bézafibrate abaisse les taux élevés de lipides sanguins (triglycérides et cholestérol) en réduisant les lipoprotéines athérogènes (VLDL et LDL); en même temps, il augmente les lipoprotéines antiathérogènes (HDL). Ces effets du bézafibrate relèvent de divers mécanismes: dans les essais sur l'animal, le bézafibrate diminue la synthèse du cholestérol en inhibant la HMG-CoA réductase et réduit la synthèse des triglycérides en inhibant l'acétyl-CoA-carboxylase. Il accélère la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides et leur élimination du sérum par activation des lipases lipoprotidiques hépatiques et extra-hépatiques. Il accélère en même temps la dégradation des LDL en augmentant l'activité de leurs récepteurs.
Le bézafibrate agit non seulement sur les lipides sanguins, mais il peut aussi exercer une influence sur le glucose plasmatique. Chez des diabétiques non insulinodépendants, une amélioration de la tolérance au glucose a pu être observée sous bézafibrate.
Le bézafibrate améliore également les propriétés rhéologiques du sang grâce à son action sur les facteurs thrombogènes: abaissement des taux élevés de fibrinogène, diminution de la viscosité sanguine et de l'agrégation plaquettaire.
Des études ont montré qu'un traitement par des fibrates diminue la fréquence des événements cardiaques dans la maladie coronarienne. Aucune preuve n'a toutefois été apportée d'un effet positif sur la mortalité générale dans la prévention primaire ou secondaire des maladies cardio-vasculaires.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du bézafibrate après administration orale est pratiquement totale. Après administration de 200 mg à des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale est de 8 mg/l au bout de 1 à 2 heures.
Distribution
Dans le sérum humain, le bézafibrate est lié aux protéines à raison de 94 à 96%; le volume de distribution apparent est de 17 l.
Métabolisme
Dans l'urine, environ 50% de la dose administrée sont retrouvés sous forme de bézafibrate inchangé et environ 20% sous forme de glucuronides. De l'hydroxybézafibrate a été identifié parmi les métabolites restants.
Élimination
Après administration de bézafibrate radiomarqué chez l'homme, 95% de l'activité ont été retrouvés dans l'urine et 3% dans les fèces en l'espace de 48 heures. La demi-vie du bézafibrate est de 1 à 2 heures et celle du bézafibrate dans Cedur retard n'est pas modifiée par rapport à la forme normale. L'effet retard se traduit par un pic de concentration plus bas et d'apparition plus tardive ainsi que par des taux sériques plus élevés pendant la phase d'élimination. La clairance rénale varie de 3,4 à 6,0 l/h.
Sur la base des données pharmacocinétiques et de l'expérience clinique, une accumulation de la substance peut être exclue, pour autant que le médicament soit utilisé correctement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients âgés, on observe une diminution de la fonction rénale avec l'âge. La posologie de Cedur retard doit être choisie en fonction des valeurs de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine indiquées plus haut. Cedur retard ne doit pas être utilisé chez les patients âgés, car la clairance de la créatinine est en général inférieure à 60 ml/min après 70 ans.
Etant donné sa forte liaison aux protéines, Cedur retard n'est pas dialysable (membrane de cuprophane). Cedur retard est contre-indiqué chez tous les patients se soumettant à une dialyse.

Données précliniques

Toxicité chronique
Les études de toxicité chronique n'ont fait apparaître aucun élément important renvoyant à une toxicité spécifique du bézafibrate.
Potentiel mutagène et tumorigène
Les études de mutagénicité ont donné des résultats négatifs.
Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques, attribuables à une prolifération de peroxysomes, ont été observées à des doses élevées. Ces modifications sont spécifiques des petits rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Elles ne sont pas pertinentes en ce qui concerne l'utilisation thérapeutique du médicament chez l'homme.
Toxicité de reproduction
Chez le rat, des doses journalières atteignant 600 mg de bézafibrate/kg de poids corporel n'ont pas eu d'effet embryotoxique ou tératogène notable.
Chez le lapin, le seuil d'embryotoxicité était supérieur à 75 mg/kg. Il n'a été observé d'effet tératogène à aucune des doses testées jusqu'à 300 mg/kg.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

45352 (Swissmedic).

Présentation

Cedur retard comprimés à libération prolongée 30 et 100. (B)

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2025.
Numéro de version interne: 2.3