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Composition

Principe actif: Misoprostolum.
Excipients: Hypromellosum, Cellulosum microcristallinum, Carboxymethylamylum natricum A, Ricini oleum hydrogenatum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés contenant 200 µg de Misoprostolum.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux.
Pour le traitement et la prévention des ulcères gastroduodénaux, exclusivement chez les patients souffrant de formes graves d'ostéoarthrite ou de polyarthrite chronique devant suivre un traitement au long cours aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement des ulcères gastriques et duodénaux: 800 µg par jour en 2 ou 4 prises avec les repas et au coucher pendant 4 à 8 semaines.
Pour le traitement et la prévention d'ulcères gastroduodénaux, exclusivement chez les patients souffrant de formes graves d'ostéoarthrite ou de polyarthrite chronique devant suivre un traitement au long cours aux anti-inflammatoires non stéroïdiens: Selon le degré de tolérance, 400-800 µg/jour en deux prises de 1-2 comprimés, le matin et le soir avec les repas.
Afin de réduire le risque de diarrhées, Cytotec devrait être pris pendant le repas.
Les antacides contenant du magnésium devraient être évités.
Posologies particulières
Patients âgés
Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de Cytotec ne sont pas démontrées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique
Cytotec n'a pas encore été étudié en cas d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients avec une fonction rénale diminuée; cependant, elle peut s'avérer indispensable chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Contre-indications

Grossesse et allaitement (voir ci-dessous).
Les femmes en âge de procréer ne seront traitées par le misoprostol que si une grossesse est exclue. Il convient donc de souligner la nécessité d'utiliser un moyen de contraception adéquat (stérilet, contraceptif oral) pendant la durée du traitement.
Hypersensibilité établie aux misoprostol, à l'un des constituants du produit et aux prostaglandines.

Mises en garde et précautions

Chez l'animal, les prostaglandines du type E peuvent induire une hypotension par l'intermédiaire d'une vasodilatation périphérique. Les résultats des essais cliniques montrent que le misoprostol n'engendre aucune hypotension lorsqu'il est employé aux doses recommandées favorisant la guérison des ulcères gastriques et duodénaux. En présence d'états pathologiques, dans lesquels une hypotension pourrait précipiter des complications sévères - comme p.ex. des maladies vasculaires cérébrales ou coronaires - Cytotec doit être utilisé avec précaution.
Des hémorragies gastro-intestinales, des ulcérations et des perforations sont également survenues chez des patients sous traitement par des AINS, qui étaient simultanément traités par le misoprostol. C'est pourquoi les médecins et les patients devraient être attentifs à d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales, ulcérations et perforations après la disparition des symptômes gastro-intestinaux. La réponse symptomatique au misoprostol n'exclut pas a priori la présence de lésions gastro-intestinales graves, y compris une tumeur maligne.
Il convient de surveiller étroitement les patients prédisposés à des diarrhées, p.ex. en raison d'une inflammation gastrique, ou les patients chez lesquels une déshydratation ou une hypotension pourrait être dangereuse.
La sécurité et l'efficacité de Cytotec ne sont pas démontrées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
De même, on ne dispose d'aucune donnée sur Cytotec en cas d'insuffisance hépatique.

Interactions

Le misoprostol n'interfère pas avec les antiphlogistiques non-stéroïdiens tels que l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène et le diclofénac. En cas d'association du misoprostol à l'indométacine, la concentration maximale de l'indométacine à l'état d'équilibre peut être légèrement accrue.
L'administration concomitante de hautes doses d'antacides réduit la biodisponibilité du misoprostol d'environ 16%. La prise de Cytotec en relation avec un repas riche en matières grasses ne diminue que la vitesse de résorption du misoprostol.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Cytotec est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer, car il déclenche des contractions utérines et il est associé à des avortements, des naissances prématurées et des morts fœtales. L'administration de misoprostol a été associée à des malformations congénitales. Si une grossesse se déclare sous traitement par Cytotec, cesser immédiatement l'administration de Cytotec.
Allaitement
Le misoprostol est rapidement métabolisé en acide de misoprostol, lequel est biologiquement actif et qui passe dans le lait maternel. Etant donné le risque éventuel d'effets indésirables encouru par le nourrisson (p.ex. diarrhée), l'utilisation de Cytotec est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des possibles effets indésirables, une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines ne peut cependant pas être exclue.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de leur fréquence, en tenant compte de la définition suivante: très fréquents: ≥10%; fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), et inconnus (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des informations disponibles).
Affections du système immunitaire
Inconnus: réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée de gravité légère à modérée* (jusqu'à 15%).
Fréquents: douleurs abdominales*, nausées, dyspepsie, vomissements, flatulence, constipation.
Rares: diarrhée sévère avec grave déshydratation.
* La diarrhée et les douleurs abdominales étaient dose-dépendantes, survenaient en général en début de traitement et disparaissaient au bout de quelques jours, même en cas de poursuite du traitement par le misoprostol.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Inconnus: rash.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Inconnus: embolies amniotiques, contractions utérines anormales, enfant mort-né, avortements incomplets, rétentions placentaires, ruptures utérines, perforations utérines.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: saignements vaginaux (y compris saignements postménopausiques), saignements intermenstruels, troubles menstruels crampes utérines, ménorragie, dysménorrhée.
Inconnus: saignements utérins.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Inconnus: malformations congénitales.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Inconnus: frissons, fièvre.

Surdosage

La dose toxique de Cytotec chez l'homme n'a pas été déterminée. Les signes cliniques susceptibles d'indiquer un surdosage sont une sédation, des tremblements, des convulsions, une dyspnée, des crampes abdominales, une diarrhée, de la fièvre, des palpitations, une hypotension ou une bradycardie.
Le traitement est symptomatique et visera au maintien des fonctions vitales. Étant donné que le misoprostol est métabolisé comme un acide gras, la dialyse ne représente pas une mesure adéquate pour le traitement d'un surdosage. Une diurèse forcée peut être utile car les métabolites du misoprostol sont éliminés par l'urine; le charbon activé peut diminuer l'absorption du misoprostol.

Propriétés/Effets

Code ATC: A02BB01
Mécanisme d'action
Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1, dont les effets sont les suivants: guérison des ulcères, inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et renforcement des mécanismes de défense de la muqueuse gastrique.
Effet sur la sécrétion d'acide gastrique
Chez les sujets sains, le misoprostol inhibe la sécrétion gastrique basale, aussi bien de jour que de nuit. En outre, le misoprostol inhibe la sécrétion d'acide gastrique stimulée par l'histamine, la pentagastrine, la tétragastrine, le bétazole, la caféine ou les aliments. L'effet antisécrétoire est induit par l'interaction directe avec les récepteurs spécifiques des prostaglandines, situés à la surface des cellules pariétales; il survient dans un délai de 30 min et dure au moins trois h.
Effet sur la sécrétion de pepsine et sur le volume du suc gastrique
Le misoprostol réduit la sécrétion de pepsine et d'acide gastrique et diminue le volume du suc gastrique, aussi bien dans les conditions basales que lors de certaines conditions de stimulation.
Protection de la muqueuse gastrique
Le misoprostol stimule la sécrétion duodénale de bicarbonate, la production de mucus gastrique et la circulation sanguine de la muqueuse gastrique.
Efficacité clinique
Associé à un antiphlogistique (650 à 1300 mg d'acide acétylsalicylique 4×/jour), Cytotec 200 µg 4×/jour s'est révélé être hautement efficace dans le traitement des érosions et des ulcères gastroduodénaux induits par l'acide acétylsalicylique chez les patients présentant une arthrite rhumatoïde. Le misoprostol n'interfère pas avec l'efficacité antirhumatismale de l'acide acétylsalicylique.
Cytotec 400-800 µg par jour réduit de manière dose-dépendante l'incidence d'ulcères gastroduodénaux chez les patients souffrant de formes graves d'ostéoarthrite ou de polyarthrite chronique devant suivre un traitement au long cours par des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Cytotec réduit ainsi les graves complications gastro-intestinales chez ces patients.
La tolérance à long terme de Cytotec est démontrée par plusieurs études dans lesquelles les patients ont été traités pendant jusqu'à un an.

Pharmacocinétique

Absorption
Suite à une administration orale, le misoprostol est rapidement absorbé. Suite à une prise unique, la concentration plasmatique maximale Cmax du métabolite principal, l'acide de misoprostol, est atteinte après 12 ± 3 min. Suite à l'administration d'une dose unique de misoprostol comprise entre 200 et 400 µg, la Cmax dépend linéairement de la dose administrée. L'état d'équilibre plasmatique est atteint dans un délai de deux jours.
Distribution
La liaison du misoprostol aux protéines sériques est inférieure à 90% et est indépendante de la dose thérapeutique administrée.
Métabolisme
Le misoprostol est rapidement et totalement métabolisé en acide de misoprostol, qui représente le principal métabolite pharmacologiquement actif dans le sang.
Élimination
La demi-vie d'élimination t½ de l'acide de misoprostol se situe entre 20 et 30 min; celle de ses autres métabolites inactifs s'élève à 1.5 h. Même après une administration prolongée de 400 µg 2×/jour, aucune accumulation de l'acide de misoprostol n'a été observée dans le plasma.
Respectivement 73% et 15% d'une dose orale de misoprostol marqué radioactivement sont excrétés dans l'urine et les fèces, principalement sous forme de métabolites polaires inactifs. 56% de la substance radioactive sont éliminés par voie rénale dans un délai de 8 h.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
Les patients avec une fonction rénale diminuée (clairance de <0.5-36.8 ml/min) présentaient des valeurs supérieures de la t½, de la Cmax et de l'AUC. Aucun lien de corrélation manifeste n'a pu être établi entre l'étendue de l'insuffisance rénale et l'AUC de l'acide de misoprostol. Chez 4 patients sur 6 présentant une insuffisance rénale sévère, l'AUC était augmentée d'un facteur deux.
Insuffisance hépatique
Pas de données.
Chez les sujets sains âgés de plus de 64 ans, l'AUC de l'acide de misoprostol est légèrement augmentée. Cependant, aucune différence significative n'a pu être mise en évidence lors de la comparaison de la tolérance et de l'efficacité de Cytotec chez les sujets âgés de plus de 64 ans et chez les sujets plus jeunes.

Données précliniques

Toxicité chronique
Chez le chien, le rat et la souris, on a observé une augmentation réversible du nombre de cellules épithéliales normales à la surface de la muqueuse gastrique. Chez l'être humain traité par Cytotec pendant une période jusqu'à une année, une telle augmentation n'a pas été observée.
Dans le cadre d'études au long cours conduites auprès de rates ayant reçu des doses de 100 à 1000 fois supérieures à celles administrées à l'être humain, on a observé une hyperostose, surtout dans la medulla sternebrae. Des études au long cours conduites auprès de chiens et de rats n'ont pas non plus révélé d'hyperostose. On n'a pas non plus observé d'hyperostose chez l'être humain traité par Cytotec.
Carcinogénicité, mutagénicité, troubles de la fertilité
On n'a observé aucun signe d'effet de Cytotec sur la survenue ou la fréquence de tumeurs chez des rats ayant reçu quotidiennement pendant 24 mois des doses jusqu'à 150 fois supérieures à celles administrées à l'être humain. De la même façon, Cytotec n'a pas non plus entraîné d'effet sur la survenue ou la fréquence de tumeurs chez des souris ayant reçu quotidiennement pendant 21 mois des doses jusqu'à 1000 fois supérieures à celles administrées à l'être humain.
Le potentiel mutagène de Cytotec a été étudié au moyen de tests in vitro dont les résultats étaient tous négatifs.
On a administré une dose de 6.25 à 625 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale recommandées chez l'être humain à des rats mâles et femelles capables de se reproduire. On a alors observé une diminution du taux d'implantation et une augmentation du taux de morts fœtales, signes d'un effet indésirable général possible sur la fertilité des mâles et des femelles.

Remarques particulières

Stabilité
Ne pas utiliser les comprimés audelà de la date de péremption «EXP» indiquée sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

46945 (Swissmedic).

Présentation

Cytotec 200 µg: 30 et 100 comprimés (B)

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Mars 2016.
LLD V004