Composition

Principes actifs
Rifampicinum, Isoniazidum, Pyrazinamidum.
Excipients
Natrii laurilsulfas, Calcii stearas, Saccharum (105 mg), Carmellosum natricum, Magnesii subcarbonas levis, Aluminii silicas hydricum, Acaciae gummi, Povidonum, Titanii dioxidum (E 171), Talcum, Silica colloidalis anhydrica, Aluminii oxidum hydricum, Ferrum oxidatum (E 172).
Certains de ces excipients contiennent du sodium avec une quantité totale maximale de 2,83 mg par comprimé enrobé.

Indications/Possibilités d’emploi

Tuberculose pulmonaire (phase initiale, c'est à dire pendant les 2 premiers mois d'un traitement court). Les souches de M. tuberculosis doivent être sensibles aux trois tuberculostatiques contenus dans Rifater.
Remarque: Avant le début du traitement, les recommandations pour le traitement de la tuberculose pulmonaire doivent être respectées, en tenant compte des données actuelles de résistance.
Celles-ci sont par ex. disponibles sur internet sous:
http://www.tbinfo.ch (recommandation conjointe de la Ligue pulmonaire suisse et de l'Office fédéral de la santé publique).
http://www.who.int/topics/tuberculosis/fr (Organisation mondiale de la santé, OMS) ou http://www.stoptb.org/resources

Posologie/Mode d’emploi

Rifater est administré quotidiennement pendant les 2 mois de la phase initiale d'un traitement court. Si nécessaire, d'autres agents antituberculeux comme la streptomycine ou l'éthambutol peuvent être ajoutés.
Rifater doit être pris quotidiennement 1 à 2 heures avant le repas.
Les posologies des trois agents antituberculeux bactéricides principaux recommandés par les autorités internationales pour le traitement initial intensif de 2 mois sont les suivantes:
Posologies usuelles
Seuls les dosages standards pour les cas non compliqués seront indiqués ci-dessous, en présence de facteurs de complication (entre autres participation du système nerveux central, tuberculose disséminée, traitement répété, insuffisance hépatique et/ou rénale), il faut toujours tenir compte des informations les plus circonstanciées des dernières directives.
Rifampicine: 8–12 mg/kg jusqu'à un maximum de 600 mg.
Isoniazide: 4–10 mg/kg jusqu'à un maximum de 300 mg*.
Pyrazinamide: 15–30 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g.
* À l'exception des individus métabolisant rapidement, qui peuvent recevoir jusqu'à 400 mg.
Aucune de ces trois substances ne devrait être utilisée seule dans le traitement de la tuberculose pulmonaire.
Les patients devraient recevoir les doses quotidiennes indiquées ci-dessous en une prise, environ 1 à 2 heures avant un repas:
Phase initiale
Patients pesant 30–39 kg: 3 comprimés enrobés/jour.
Patients pesant 40–49 kg: 4 comprimés enrobés/jour.
Patients pesant 50–64 kg: 5 comprimés enrobés/jour.
Patients pesant 65 kg et plus: 6 comprimés enrobés/jour.
Phase d'entretien
Après cette phase initiale, le traitement devrait se poursuivre avec l'administration de rifampicine et d'isoniazide (Rifinah®150) pendant au moins 4 mois.
Avertissement:
Reprise du traitement après interruption
Quand le traitement, pour quelque raison que ce soit, y compris en raison d'une mauvaise compliance du patient, a été temporairement interrompu, les 3 composants rifampicine, isoniazide et pyrazinamide doivent être administrés séparément lors de la reprise du traitement, parce que la rifampicine doit alors être administrée à une posologie augmentant progressivement (voir «Effets indésirables» de la rifampicine). La posologie thérapeutique désirée doit être atteinte en 3-4 jours. Pendant cette période, la fonction rénale du patient doit être étroitement contrôlée. L'isoniazide et le pyrazinamide doivent être administrés dès le premier jour à leur dosage normal.
Instructions spéciales concernant la posologie
Rifater ne convient pas à l'usage en pédiatrie.

Contre-indications

·Hypersensibilité avérée à l'égard de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide ou de l'un des adjuvants;
·Ictère;
·Anamnèse d'hépatite médicamenteuse;
·Hépatopathie aiguë quelle qu'en soit l'étiologie;
·Névrite périphérique;
·Goutte;
·Porphyrie;
·Chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30ml/min;
·Lorsque le phénotype d'acétylation est connu, les patients avec capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente doivent recevoir les trois composants séparément de façon à faciliter l'ajustement de la dose d'isoniazide;
·La co-médication de Rifater est contre-indiquée pour toute une série de substrats pour des enzymes du métabolisme de substances étrangères et toute une série de transporteurs de médicaments (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de Rifater accroît le risque de perte d'efficacité en réduisant les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir également «Mises en garde et précautions»). Cette remarque s'applique par exemple aux substances suivantes:
·Certains antifongiques (par. ex. voriconazole);
·Certains antiviraux VHC contre l'hépatite C, par ex. daclatasvir (voir «Interactions»);
·La lurasidone (voir «Interactions»);
Cette liste ne prétend à aucune exhaustivité.
·Traitement simultané avec saquinavir/ritonavir (inhibiteurs de la protéase) en raison d'un risque accru d'hépatotoxicité (voir «Interactions»);
·Traitement simultané avec halothane en raison d'un risque accru d'hépatotoxicité (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Il faut immédiatement interrompre le traitement avec Rifater si des réactions aiguës sévères d'hypersensibilité surviennent (voir «Effets indésirables»), comme par exemple thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, état de choc ou insuffisance rénale (il s'agit d'effets secondaires que la rifampicine peut exceptionnellement provoquer). Les patients chez qui de telles complications surviennent ne doivent plus jamais être traités avec Rifater.
Réactions immunologiques
Les patients doivent être prévenus de ne pas interrompre le traitement pour éviter les réactions immunologiques qui pourraient se produire avec des doses intermittentes (moins de 2 à 3 doses par semaine - voir «Effets indésirables»).
Interruption du traitement: Comme la reprise d'un traitement après une interruption ou une prise irrégulière de Rifater peut entraîner de graves effets indésirables à cause de la rifampicine, il faudrait éviter autant que possible ces deux situations. Si une interruption du traitement est inévitable, il faudrait administrer les composants rifampicine, isoniazide (INH) et pyrazinamide séparément lors de la reprise du traitement, car la rifampicine doit être dosée progressivement. On commence par exemple avec 150 mg de rifampicine le premier jour. Les doses thérapeutiques souhaitées devraient être atteintes au troisième ou au quatrième jour.
Réaction paradoxale
Après une amélioration initiale de la tuberculose, Rifater est susceptible de déclencher des réactions paradoxales avec aggravation des symptômes de la tuberculose. Chez les patients touchés, une détérioration clinique ou radiologiques des lésions tuberculeuses existantes ou le développement de nouvelles lésions ont été détectées. De telles réactions ont été observées pendant les premières semaines voire plusieurs mois après l'instauration du traitement de la tuberculose.
La raison de cette réaction paradoxale est encore incertaine. Toutefois il est possible qu'une réaction immunologique excessive en soit la cause. En cas de suspicion d'une réaction paradoxale, un traitement symptomatique consistant à supprimer la réaction immunologique excessive doit être instauré, si nécessaire. De plus, il est recommandé de poursuivre le traitement combiné de la tuberculose prévu. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin si les symptômes s'aggravent. Les symptômes qui surviennent sont généralement propres aux tissus affectés. Des symptômes généraux possibles sont toux, fièvre, fatigue, essoufflement, céphalée, perte d'appétit, perte pondérale ou asthénie (voir «Effets indésirables»).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères, telles que SJS/TEN (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell ), AGEP (pustulose exanthémateuse aiguë généralisée) et DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques), certains avec une issue fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de rifampicine, l'isoniazide et pyrazinamide. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement surveillés pour des réactions cutanées. Si des signes ou des symptômes de réactions médicamenteuses cutanées sévères se développent (par exemple éruption cutanée progressive souvent avec des cloques ou des lésions de la muqueuse), le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin. Il est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité, tels que la fièvre, la lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (y compris l'éosinophilie, des anomalies du foie) peuvent être présents même si l'éruption n'est pas évidente.
Rifater doit être définitivement arrêté si une étiologie alternative pour ces signes et ces symptômes ne peut être établie (voir la section «Effets indésirables»).
Syndrome cérébelleux
Un syndrome cérébelleux (y compris ataxie cérébelleuse, ataxie, dysdiadochokinésie, troubles de l'équilibre, nystagmus, dysmétrie) a été rapporté avec l'utilisation de l'isoniazide principalement chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (voir « Effets indésirables »).
Hépatotoxicité
Chacun des trois principes actifs de Rifater peut provoquer une dysfonction, une inflammation ou des lésions hépatiques graves, dans des cas isolés avec issue fatale. En cas de prise concomitante des trois principes actifs (avec Rifater) ces événements peuvent apparaître plus fréquemment. Les patients ne devraient recevoir du Rifater qu'en cas de stricte nécessité, d'une manière extrêmement prudente et sous contrôle médical absolu. Chez ces patients, il convient de contrôler avec soin la fonction hépatique et de mesurer les taux de la transaminase sérique glutamopyruvique (SGPT) et de la transaminase sérique glutamooxalacétique (SGOT) avant le début du traitement, puis toutes les 2 à 4 semaines. Si des signes de lésion hépatocellulaire apparaissent, la prise de Rifater doit être arrêtée. Surtout les patients avec les facteurs de risque connus doivent être surveillés attentivement. Les facteurs de risque connus jusqu'à présent sont les suivants:
·L'âge (le risque est multiplié par quatre à partir de 35 ans, par 8 à partir de 50 ans par rapport à des patients plus jeunes).
·Une affection hépatique pré-existante.
·La prise concomitante de médicaments hépatotoxiques.
·Une insuffisance rénale.
·La consommation quotidienne d'alcool/une consommation excessive d'alcool.
·Une mauvaise alimentation.
·Etre une femme noire ou latino-américaine.
Dans des cas isolés, il peut survenir une hyperbilirubinémie suite à une compétition dans l'excrétion biliaire entre la bilirubine et la rifampicine (voir aussi «Effets indésirables»).
Une élévation isolée et modérée du taux de bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas en soi une indication pour interrompre le traitement, car, après cette première augmentation, ces valeurs se normalisent en général. Cependant, les valeurs doivent être contrôlées étroitement. Une décision devrait donc seulement être prise après avoir fait des examens répétés, en tenant compte de l'évolution des taux et en relation avec l'état clinique du patient.
Des cas de toxicité hépatocellulaire, d'hépatotoxicité cholestatique modérée à sévère et lésion hépatique mixte ont été rapportés avec Rifater. En cas d'apparition des premiers signes d'hépatite ou de cholestases (tels que prurit, fatigue, faiblesse, malaise, manque d'appétit, nausées, vomissements ou douleurs abdominales) voire de signes tardifs tels qu'ictère et décoloration des selles, les patients doivent immédiatement consulter leur médecin. Si des signes de lésion hépatocellulaire apparaissent ou une cholestase est confirmée, Rifater doit être arrêté.
De plus, des cas de lésions hépatiques induites par des médicaments (DILI), certains avec une issue fatale (en particulier lors d'utilisation combinée avec d'autres médicaments antituberculeux) ont été rapportés quelques jours voire jusqu'à plusieurs mois après instauration d'un traitement à base de rifampicine chez des patients. Les signes et symptômes des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse comprennent une élévation des taux sériques d'enzymes hépatiques, une jaunice cholestatique, une hépatite, une hépatotoxicité, des lésions hépatocellulaires et des lésions hépatiques mixtes. La plupart des patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement de rifampicine; toutefois une évolution vers une insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique peut survenir. Le mécanisme des lésions hépatiques induite par la rifampicine n'est pas encore clairement élucidé, néanmoins les données indiquent soit un mécanisme de nature immuno-allergique ou une toxicité directe des métabolites. Il convient d'informer les patients de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant des lésions hépatiques. Rifater doit être arrêté et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés chez ces patients. Une réintroduction de Rifater est exclue chez les patients ayant eu des lésions hépatiques durant le traitement avec la rifampicine pour lesquelles aucune autre origine n'a pu être établie.
Coagulopathie
Une coagulopathie vitamine K-dépendante et des saignements sévères peuvent apparaître suite à la prise de rifampicine. Il est recommandé de surveiller la survenue d'une coagulopathie, particulièrement chez les patients à risque hémorragique. Le cas échéant, une supplémentation en vitamine K doit être envisagée (carence en vitamine K, hypothrombinémie).
Maladies pulmonaires interstitielles
Des cas de maladies pulmonaires interstitielles (MPI) ou de pneumopathie ont été rapporté chez des patients tuberculeux lors de l'utilisation de rifampicine. Les maladies pulmonaires interstitielles et pneumopathies sont des maladies potentiellement fatales. Il convient de procéder à une évaluation minutieuse des patients présentant une apparition aiguë et/ou aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée accompagnée de toux sèche) et de fièvre, afin de déterminer le diagnostic d'une MPI/pneumopathie. Si une MPI/pneumopathie est diagnostiquée, Rifater doit être arrêté définitivement en cas de manifestations sévères (insuffisance respiratoire et syndrome de détresse respiratoire aigu) et un traitement approprié doit être initié.
Microangiopathie thrombotique
Des cas de microangiopathie thrombotique se manifestant par une purpura thrombotique thrombopénique ou un syndrome hémolytique-urémique, dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de rifampicine et isoniazide. Si le diagnostic de microangiopathie thrombotique est évoqué par la présence de tests de laboratoire ou de signes cliniques chez un patient recevant Rifater, le traitement doit être arrêté. Il convient de procéder à une évaluation minutieuse des patients, y compris une numération de la formule sanguine complète avec plaquettes, fonction rénale, lactate déshydrogénase (LDH) et globules rouges fragmentés sur le frottis sanguin (schistocytes). Un test de l'activité ADAMTS13 et d'auto-anticorps est approprié. Si la présence d'auto-anticorps est élévée avec un niveau d'activité ADAMTS13 bas, il ne faut pas reprendre Rifater et un traitement adapté doit être initié chez les patients (échanges plasmatiques à envisager).
Antibiotiques
Un traitement simultané de rifampicine et d'antibiotiques tels que la céfazoline (ou d'autres céphalosporines dotées d'une chaine methyl-thio-tetrazole) susceptibles de provoquer une coagulopathie vitamine K dépendante doit être évité. Cette association peut causer des troubles de coagulation sévères pouvant être fatals (particulièrement avec des dosages élevés) (voir «Interactions»).
Neuropathies périphériques et Vitamine B6
L'administration de pyridoxine (vitamine B6) peut prévenir ou faire régresser l'apparition de neuropathies provoquées par l'isoniazide, tout particulièrement chez les adolescents et les patients présentant une tendance aux neuropathies (par ex. diabète). La pyridoxine peut être administrée au dosage de 10 mg par jour dès le début du traitement.
Les patients malnutris ont également besoin d'un supplément en vitamine B6 car l'isoniazide à fortes doses peut créer une carence.
Épilepsie
L'isoniazide peut provoquer des convulsions. Par conséquent, il faudra penser que chez les patients souffrant d'épilepsie les crises peuvent être plus fréquentes et une surveillance étroite est nécessaire.
Hyperuricémie
Les patients avec une hyperuricémie et une anamnèse de goutte doivent aussi être traités avec précautions. Si une hyperuricémie et des crises de goutte aiguë devaient se manifester, le pyrazinamide doit être retiré de la thérapie.
Diabète
Rifater doit être administré avec prudence aux patients diabétiques car un contrôle correct du diabète peut s'avérer difficile (voir «Interactions»).
Diarrhées sévères
L'apparition de diarrhées pendant ou après un traitement par Rifater, surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être symptomatique d'une infection par Clostridium difficile. Sa forme à évolution la plus grave est la colite pseudomembraneuse. En cas de diarrhées sévères, les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués.
Décoloration
De plus, la rifampicine peut provoquer une décoloration (jaune, orange, rouge, brune) des dents, de l'urine, des expectorations, de la transpiration, des larmes et par conséquent des lentilles de contact souples (de façon durable pour les lentilles).
Contraception
Pour prévenir la possibilité d'une grossesse pendant le traitement avec la rifampicine, des mesures contraceptives supplémentaires non hormonales doivent être appliquées (voir «Interactions»).
Alcool
Les patients traités avec Rifater doivent éviter l'alcool.
Examens de laboratoire
Au début du traitement, puis en cas de valeurs anormales, il faudrait contrôler régulièrement les taux d'enzymes hépatiques, la formule sanguine, le nombre de thrombocytes, la bilirubine et le taux sérique de créatinine. L'apparition d'une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible pour autant que l'on interrompe le traitement dès l'apparition du purpura. Sinon, il faut s'attendre à des hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale.

Interactions

La rifampicine est un inducteur très puissant du système cytochrome P450 et peut élever le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques, altérer l'efficacité et la sécurité de certains médicaments administrés en co-médication et/ou entraîner des effets indésirables. Les médicaments éliminés par cette voie métabolique ne peuvent être administrés avec Rifater que si leur concentration plasmatique ou leurs réactions cliniques/effets indésirables peuvent être contrôlés et la posologie adaptée en conséquence (voir «Interactions»). Les médicaments dont l'association avec la rifampicine est contre-indiquée ou dont l'utilisation n'est pas recommandée ou l'est seulement avec précaution sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».
Interaction avec le métabolisme de substances endogènes
La rifampicine étant un inducteur enzymatique, le métabolisme de substrats endogènes tels que les hormones de la surrénale, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D peut être augmenté.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé enrobé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Interactions pharmacodynamiques
Pyrazinamide
Le pyrazinamide peut provoquer une élévation de la concentration de l'acide urique et inhiber l'efficacité d'un traitement anti-goutteux. Un réajustement de la dose des médicaments suivants pourra donc s'avérer nécessaire: probénécide, sulfinpyrazone, allopurinol.
Le pyrazinamide majore l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux.
Isoniazide
Des cas de troubles de la coordination et d'épisodes psychotiques ont été relatés lors de la prise concomitante d'isoniazide et de disulfirame, troubles provenant éventuellement d'une augmentation du métabolisme de la dopamine. La prise simultanée de ces substances est par conséquent à éviter.
Rifampicine
Augmentation du risque de lésions hépatiques lors de l'administration simultanée d'halothane ou d'isoniazide, idem en cas d'alcoolisme chronique. L'administration concomitante de rifampicine et d'halothane est contre-indiquée.
La fonction hépatique chez les patients traités simultanément avec rifampicine et isoniazide doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Saquinavir/ritonavir
Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 composés rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. C'est pourquoi Rifater ne doit jamais être utilisé conjointement avec saquinavir/ritonavir (voir «Contre-indications»).
Un traitement simultané de rifampicine et d'antibiotiques tels que la céfazoline (ou d'autres céphalosporines dotées d'une chaine methyl-thio-tetrazole) est susceptible de provoquer une coagulopathie vitamine K dépendante. Cette association doit donc être évitée en raison de troubles de coagulation sévères pouvant être fatals (particulièrement avec des dosages élevés) (voir «Mises en garde et précautions»).
Interactions pharmacocinétiques
Isoniazide
Influence de l'isoniazide sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'isoniazide inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l'acide valproïque. La posologie de ces substances devra donc être éventuellement réduite.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'isoniazide
L'acide para-aminosalicylique (APS) peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique et prolonger la demi-vie d'élimination de l'isoniazide en lui faisant compétition pour les enzymes responsables de l'acétylation. Rifater et l'acide para-aminosalicylique (APS) doivent être pris à 4 heures d'intervalle au moins. Sinon, les concentrations normales de rifampicine dans le sang ne sont pas atteintes et les taux sériques et la demi-vie de l'isoniazide peuvent être augmentés.
Rifampicine
La rifampicine est un inducteur sélectif et puissant de transporteurs et d'enzymes qui métabolisent les médicaments. Des données ont montré que la rifampicine a un effet sur les enzymes telles que les cytochromes (CYP) P450, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4, les UDP-glucuronosyltransférases (UGT), les sulfotransférases et les carboxylestérases, ainsi que sur les transporteurs comme la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). La plupart des médicaments servent de substrats aux voies de ces enzymes ou de ces transporteurs, et la rifampicine peut induire ces deux voies à la fois. La rifampicine peut ainsi accélérer le métabolisme et diminuer l'activité de certains médicaments qui sont administrés en concomitance, ou augmenter l'activité d'un promédicament co-administré (lorsque l'activation métabolique est nécéssaire); il peut aussi faire durer des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec de nombreux médicaments et de nombreuses classes médicamenteuses. Pour que les médicaments administrés simultanément avec la rifampicine conservent un taux thérapeutique optimal dans le sang, un ajustement de leur posologie peut être nécessaire à l'instauration ou à l'arrêt du traitement sous la rifampicine.
Du fait de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions élevé. Il est cependant impossible de citer nommément toutes les substances avec lesquelles il est susceptible d'interagir. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il faut donc également examiner leurs informations professionnelles, afin de s'informer de leurs voies de métabolisation et d'ajustements posologiques qui peuvent être requis (ou d'autres mesures à prendre).
Cette procédure doit être tout particulièrement observée chez les patients aux co-médications multiples et ceux atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rifampicine
Les antacides, les opiacés et les anticholinergiques peuvent diminuer l'absorption de la rifampicine. Les doses journalières de rifampicine devraient être prises au moins 1 heure avant l'administration d'antacides.
Influence de la rifampicine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Sauf indications explicites contraires, les recommandations énoncées dans le tableau ci-après sont définies de la manière suivante:
·«contre-indiqué»: le médicament ne doit en aucun cas être administré en même temps que la rifampicine.
·«non recommandé»: l'administration du médicament pendant le traitement par rifampicine ou dans les deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement par rifampicine doit être évitée à moins que les bénéfices découlant de son utilisation ne soient supérieurs aux risques potentiellement accrus qui en découlent. Si une administration concomitante est inévitable, le patient doit faire l'objet d'une surveillance et la posologie du médicament administré en co-médication doit, le cas échéant, être ajustée. Il est recommandé, pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, de surveiller les concentrations plasmatiques. Cette règle s'applique aux médicaments présentant une marge thérapeutique étroite.
·«à utiliser avec précaution»: si le médicament est administré en co-médication avec la rifampicine, il est recommandé d'instaurer une surveillance rigoureuse et étroite. Il est recommandé, pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, de surveiller les concentrations plasmatiques. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du médicament administré en co-médication.
La liste de médicaments ci-dessous est donnée à titre d'exemple et n'est pas exhaustive (pour plus d'informations veuillez consulter les informations professionnelles des médicaments concomitants).

* valeur minimale-maximale du ratio
Formation de métabolites toxiques
L'utilisation concomitante de paracétamol et de rifampicine peut augmenter le risque connu d'hépatotoxicité observé pour chacun des médicaments. Aux doses thérapeutiques, le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie sous forme sulfoconjuguée et glucuroconjuguée, moins de 10% de la dose étant métabolisée via le cytochrome P450 (CYP) et transformée en un métabolite réactif et hépatotoxique, le NAPQI (N-acétyl-p-quinonimine). La formation du NAPQI in vivo se fait principalement via l'isoforme CYP2E1. L'implication des isoformes CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 et CYP2D6 a été observée in vitro mais leur rôle in vivo reste discutable. Les deux médicaments sont connus pour être hépatotoxiques même lorsqu'ils sont administrés en monothérapie. Une analyse pharmacocinétique suggère qu'à des doses plus élevées de paracétamol (dose unique de 500 mg) et/ou de rifampicine (600 mg/1xjour), on ne peut exclure que la rifampicine soit susceptible d'induire le métabolisme du paracétamol, entraînant une production accrue du métabolite toxique NAPQI (voir la section «Mises en garde et précautions/Hépatotoxicité»).
L'utilisation concomitante de dapsone et de rifampicine peut augmenter le risque connu de méthémoglobinémie observé pour dapsone. Dapsone est métabolisé par voie hépatique entraînant la formation du métabolite hydroxylamine, qui est susceptible d'être responsable de la toxicité hématologique (méthémoglobinémie). Rifampicine augmente les concentrations plasmatiques du métabolite hydroxylamine par l'isoenzyme CYP2C19 (accessoirement par CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4) pouvant entraîner une augmentation de la méthémoglobine. Il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines servant à estimer les concentrations de méthémoglobine dans le sang chaque semaine pendant le premier mois chez les patients traités avec dapsone.
Influence de l'administration concomitante de rifampicine et d'isoniazide sur d'autres médicaments
Interaction avec les enzymes cytochrome P-450
La rifampicine est un inducteur très puissant du système cytochrome P450 et peut élever le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité. L'isoniazide inhibe le métabolisme de quelques médicaments, ce qui a pour conséquence des concentrations plasmatiques augmentées. L'effet global produit par les actions opposées de la rifampicine et de l'isoniazide sur le métabolisme des médicaments biotransformés par ces voies de métabolisation est inconnu. En outre, certains médicaments, p.ex. la phénytoïne, la warfarine et la théophylline subissent des influences opposées de la rifampicine et de l'isoniazide. L'effet utile ne peut pas être évalué à l'avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP 450 ne peuvent être administrés avec Rifater que si leur concentration plasmatique et/ou leurs réactions cliniques/effets indésirables peuvent être contrôlés et la posologie adaptée en conséquence. Durant le traitement avec Rifater, la surveillance doit être fréquente et se poursuivre en outre durant les 2-3 semaines qui suivent la fin du traitement. Les effets d'induction enzymatique de la rifampicine diminuent progressivement au cours des 2 semaines, ou plus, suivant la fin du traitement avec la rifampicine. Ce facteur doit être pris en compte si la posologie d'autres médicaments a été augmentée durant le traitement avec Rifater.
Interactions avec les aliments:
L'isoniazide possédant des effets inhibiteurs de la MAO, des interactions avec les aliments contenant de la tyramine (fromages, vin rouge) sont possibles. La diamine-oxydase peut également être inhibée, et entraîner des réactions excessives (céphalées, sueurs, palpitations, flush, hypotension) lors de la consommation d'aliments contenant de l'histamine (par ex. le thon, les poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l'histamine doivent être évités durant la prise de Rifater.

Grossesse, allaitement

On a montré que la rifampicine peut être tératogène chez les rongeurs si elle est administrée à fortes doses.
Chez les rats et les lapins, un effet embryocide a été rapporté après l'administration d'isoniazide durant la gestation.
En revanche, aucune anomalie congénitale n'a été mise en évidence au cours des études de reproduction chez les mammifères (souris, rats, lapins).
Chez l'homme, on ne connaît pas l'effet de la rifampicine, seule ou en association à d'autres tuberculostatiques, sur le foetus. Il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. On sait cependant que la rifampicine passe la barrière placentaire et peut être détectée dans le sang du cordon ombilical. Par conséquent, il faudrait exclure une grossesse avant de commencer un traitement et éviter toute grossesse durant le traitement. Si la femme est déjà enceinte, Rifater ne devrait pas être employé, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant les dernières semaines de grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et l'enfant. Dans ce cas, un traitement à la vitamine K est parfois indiqué.
La rifampicine, l'isoniazide et le pyrazinamide passent dans le lait maternel. Une femme qui prend Rifater ne devrait pas allaiter son enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rifater peut entraver les capacités de concentration et de réactions et ainsi réduire l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Rifater
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents/fréquents (fréquence fondée sur la publication de littérature): Réaction paradoxale aux médicaments (récidive ou survenue de nouveaux symptômes, signes physiques et radiologiques chez un patient qui avait auparavant montré une amélioration avec un traitement antituberculeux approprié, à savoir une réaction paradoxale, diagnostiquée après avoir pu exclure une faible observance thérapeutique, une résistance aux médicaments, des effets indésirables liés au traitement antituberculeux, infections bactériennes/fongiques secondaires) (voir «Mises en garde et précautions»).
Rifampicine
Infections et infestations
Très fréquents: grippe, composée d'épisodes de fièvre, frissons, maux de tête, étourdissements et douleurs osseuses, apparaît le plus souvent entre le 3ème et le 6ème mois. La fréquence de ce syndrome est variable, mais il peut se rencontrer chez plus de 50% des patients traités une fois par semaine par des doses de 25 mg/kg de rifampicine ou davantage.
Rares: colite pseudomembraneuse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
On a rapporté chez l'homme quelques cas de croissance accélérée des cancers du poumon sans prouver qu'elle était due à la substance.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie (avec ou sans purpura), la plupart du temps avec un traitement intermittent. Elle est réversible pour autant que l'on interrompe le traitement dès l'apparition du purpura.
Occasionnels: leucopénie.
Rares: éosinophilie, anémie hémolytique, coagulation intravasculaire disséminée.
Très rares: agranulocytose.
Fréquence inconnue: trouble de la coagulation vitamine K dépendant, microangiopathie thrombotique, y compris purpura thrombotique thrombopénique/syndrome hémolytique-urémique.
Affections du système immunitaire
Rares: anaphylaxie.
D'autres réactions de nature probablement allergique pouvant survenir avec un traitement intermittent incluent dyspnée, respiration haletante, hypotension, choc, œdèmes, anémie hémolytique et insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë.
Affections endocriniennes
Rares: perturbations du cycle menstruel lors de traitements antituberculeux de longue durée par la rifampicine.
Insuffisance surrénalienne chez les patients dont la fonction surrénale est diminuée.
La rifampicine et l'isoniazide peuvent influencer le métabolisme de la vitamine D. Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser, la sécrétion de la parathormone augmente.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l'appétit.
Rares: induction ou aggravation d'une porphyrie.
Affections psychiatriques
Rares: psychoses.
Affections du système nerveux
Fréquents: fatigue, somnolence, céphalées, engourdissements et vertige.
Rares: ataxie et confusion.
Fréquence inconnue: hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale lorsque l'administration de la rifampicine a été poursuivie ou reprise après l'apparition de purpura.
Affections oculaires
Rares: conjonctivite exsudative.
Fréquence inconnue: décoloration des larmes
Affections vasculaires
Rares: hypotension, état de choc, œdèmes et vascularite.
Fréquence inconnue: saignement.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée, respiration haletante, voir aussi «Affections du système immunitaire».
Fréquence inconnue: maladie pulmonaire interstitielle (y compris pneumopathie), expectoration décolorée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: troubles gastro-intestinaux, nausée, vomissement, météorisme, douleurs abdominales, inconfort abdominal.
Occasionnels: diarrhée.
Fréquence inconnue: décoloration dentaire (parfois permanente).
Affections hépatobiliaires
Rares: hépatite, ictère, hyperbilirubinémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence inconnue: lésions hépatiques induites par des médicaments (DILI), (y compris fatales en particulier lors d'utilisation combinée avec d'autres médicaments antituberculeux), cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: érythème facial et prurit avec ou sans éruption cutanée et rougeurs des yeux, qui sont de nature bénigne et autolimitée, et ne reposent vraisemblablement pas sur des réactions d'hypersensibilité.
Occasionnels: urticaire.
Rares: dermatite allergique, réactions pemphigoïdes, érythèmes multiformes, syndrome de Stevens Johnson (SJS), nécrolyses épidermiques toxiques (TEN).
Fréquence inconnue: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions»), rash, prurit.
Fréquence inconnue: pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares: faiblesse musculaire et myopathie.
Fréquence inconnue: douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: particulièrement en cas de traitement intermittent: insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë (voir aussi «Affections du système immunitaire»).
La rifampicine peut mener à une coloration rougeâtre des sécrétions de l'organisme (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence inconnue: hémorragies Post partum, hémorragie foeto-maternelle.
Investigations
Très fréquents: augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (jusqu'au 15%).
Fréquents: augmentation du taux de bilirubine, de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase.
Au début, des taux de bilirubine sérique accrus de nature transitoire se manifestent ainsi qu'une activité accrue de la synthétase de l'acide δ-aminolévulinique.
Fréquence inconnue: diminution de la pression sanguine, augmentation de la créatinine sanguine
Isoniazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Microangiopathie thrombotique, y compris purpura thrombotique thrombopénique/syndrome hémolytique-urémique. Plusieurs anomalies hématologiques (éosinophilie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie) ont été rarement observées après la prise d'isoniazide.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques, syndrome rhumatismal, symptômes ressemblant à un lupus érythémateux.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: gynécomastie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: pellagre.
Affections psychiatriques
Rares: psychose toxique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: dans 20% des cas une polynévrite secondaire à la prise d'isoniazide sans adjonction de vitamine B6 (se manifestant par des paresthésies, une faiblesse musculaire, une abolition des réflexes ostéo-tendineux, des vertiges, une sensation d'engourdissement, des céphalées, etc.). La fréquence en est plus élevée chez les acétyleurs lents. D'autres réactions neurotoxiques, qui n'apparaissent normalement pas lors de posologies usuelles, sont: convulsions, encéphalopathie toxique, névrite et atrophie du nerf optique et troubles de la mémoire. Syndrome cérébelleux (y compris ataxie cérébelleuse, ataxie, dysdiadochokinésie, troubles de l'équilibre, nystagmus, dysmétrie) principalement chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: vasculite.
Affections oculaires
Voir «Système nerveux».
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausée, vomissement, gastralgies.
Rares: sécheresse de la bouche.
Très rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Une hépatite est rare lorsque le foie est intact. La fréquence augmente avec l'âge (0,8–1,9%) et en association à la rifampicine (2,7%). Des hépatites graves, à évolution parfois fatale, peuvent se présenter sous isoniazide, parfois même seulement après plusieurs mois de traitement. Prendre garde aux signes précurseurs d'une hépatite, tels que fatigue, faiblesse, anorexie nausée et vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées et acné.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dermatite exfoliative, pemphigoïde. Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), nécrose épidermique toxique (TEN).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Voir «Système nerveux».
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: troubles de la miction.
Investigations
Très fréquents: augmentation des valeurs hépatiques (env. 10–20%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: fièvre.
Pyrazinamide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: anémie sidéroblastique, thrombocytopénie avec ou sans purpura.
Affections du système immunitaire
Rares: angiooedème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: goutte active (le pyrazinamide réduit l'excrétion d'urate), porphyrie.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: anorexie, douleurs abdominales, nausées.
Occasionnels: vomissements.
Rares: aggravation d'ulcère peptique.
Affections hépatobiliaires
On doit surtout s'attendre à des perturbations hépatiques variant en fonction de la dose; elles varient entre souvent une anomalie asymptomatique de la fonction hépatocellulaire (détectée uniquement par des tests de laboratoire) et occasionnellement un léger syndrome de fièvre, malaise et sensibilité hépatique, des réactions plus graves comme l'ictère, et, plus rarement, des cas d'atrophie jaune aiguë du foie avec issue fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: flush (30%).
Occasionnels: prurit.
Rares: éruption cutanée, urticaire, érythème, rash, acné, photosensibilisation. Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie légère et myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: dysurie et néphrite interstitielle.
Investigations
Très fréquents: augmentations des valeurs hépatiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: malaise.
Rares: fièvre.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Rifampicine
Peu de temps après la prise apparaissent des symptômes tels que nausée, vomissement, céphalées, douleurs abdominales, prurit et léthargie progressive; en cas d'hépatopathie grave, cela peut aller jusqu'à la perte de connaissance. Augmentation passagère possible des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
La peau, l'urine, la transpiration, la salive, les larmes ou les selles prennent une teinte brun-rouge ou orange, dont l'intensité est proportionnelle à la quantité absorbée.
Des oedèmes faciales et périorbitales ont été observés chez les enfants.
On rapporte quelques cas mortels d'hypotension, de tachycardie sinusale, d'arythmies ventriculaires, de convulsions et d'arrêt cardiaque.
En cas de surdosage grave, une hépatomégalie parfois accompagnée d'une sensibilité à la palpation peut apparaître quelques heures après l'administration; une jaunisse peut rapidement se manifester.
Une pathologie hépatique préexistante peut aggraver le cours de la maladie. Les autres fonctions corporelles restent en général inchangées.
Une hyperbilirubinémie peut rapidement se manifester en cas de surdosages graves. Les transaminases hépatiques peuvent être altérées surtout en cas de lésion hépatique préexistante.
Une action directe sur le système hématopoïétique, une perturbation de l'équilibre électrolytique ou acido-basique sont peu probables.
On a signalé des surdosages entraînant la mort après la prise de 14 à 60 g de rifampicine et n'entraînant pas la mort après la prise de 9 à 12 g de rifampicine chez des adultes.
Isoniazide
En cas de surdosage d'isoniazide, les symptômes apparaissent 30 minutes à 3 heures après l'administration. Les premiers signes du surdosage sont: nausée, vomissements, vertige, diction perturbée, vision trouble et hallucinations visuelles. En cas de surdosage massif, il faut s'attendre à un syndrome de détresse respiratoire et à une dépression du SNC qui évolue rapidement de la stupeur à un coma profond, ces deux phénomènes étant accompagnés de convulsions graves ne pouvant être traitées. Acidose métabolique sévère, acétonurie et hyperglycémie sont des modifications typiques des valeurs de laboratoire.
Pyrazinamide
Aucun cas d'intoxication par la pyrazine n'est actuellement connu. Un surdosage peut entraîner une hépatotoxicité et une hyperuricémie ainsi que des troubles du SNC qui sont traités avec des barbituriques d'action rapide.
Mesures
En cas d'intoxication au Rifater, il faudrait pratiquer dès que possible un lavage gastrique, suivi de mesures d'assistance telles que le maintien de l'ouverture des voies respiratoires et le traitement des symptômes, par exemple administration de charbon actif, d'antiémétiques, dans les cas graves, hémodialyse ou dialyse péritonéale accompagnée de diurèse forcée au cas où l'hémodialyse ne soit pas disponible. Si l'on soupçonne un surdosage à l'isoniazide (INH), y compris chez les patients asymptomatiques, prendre en considération l'administration parentérale de pyridoxine. Les convulsions ne pouvant être contrôlées par la pyridoxine doivent être traitées par des anticonvulsivants. En cas d'acidose on devrait administrer du sodium bicarbonique.

Propriétés/Effets

Code ATC
J04AM05
Mécanisme d'action
L'isoniazide, le pyrazinamide et la rifampicine sont des agents antituberculeux bactéricides. La rifampicine et l'isoniazide sont actifs surtout contre les organismes extracellulaires à multiplication rapide et sont doués d'une activité bactéricide intracellulaire.
La rifampicine est active contre les mycobactéries croissant de manière lente et intermittente. La rifampicine bloque la RNA-polymérase DNA-dépendante des cellules sensibles. Elle interagit spécifiquement avec la RNA-polymérase bactérienne, sans influencer la RNA-polymérase humaine. Une résistance croisée n'a été observée qu'avec d'autres rifamycines.
L'isoniazide peut avoir un effet bactériostatique ou bactéricide, en fonction de sa concentration et de la sensibilité du germe. Le principal mécanisme d'action de l'isoniazide semble être l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique, avec comme résultat une disparition de la stabilité acide et une destruction de la membrane bactérienne.
Le pyrazinamide a une action bactériostatique ou bactéricide suivant sa concentration et la sensibilité de l'agent pathogène. Le pyrazinamide n'est actif contre les bacilles intracellulaires que dans un milieu acide. Le pyrazinamide est un tuberculostatique très spécifique et seul le mycobactérium tuberculosis lui est sensible. Le taux de résistance primaire du M. tuberculosis au pyrazinamide est considéré comme nul. Des résistances secondaires peuvent cependant se développer rapidement lorsque le pyrazinamide est utilisé seul.
C'est ainsi que ces trois substances agissent face aux trois populations bactériennes différentes.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Absence de données.

Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques chez des sujets sains ont montré que la biodisponibilité des trois principes actifs de Rifater est comparable à celle de chacune des substances prises séparément.
Tous les composants diffusent facilement dans la plupart des tissus et liquides corporels (y compris le liquide céphalo-rachidien).
Absorption
Rifampicine
La rifampicine est absorbée sans difficulté et presque à sa totalité dans le tube digestif. Les concentrations sériques maximales varient considérablement d'une personne à l'autre. La concentration usuelle est de 4–32 µg/ml, 2–4 h après une prise unique de 10 mg/kg de poids corporel à jeun. La prise simultanée d'aliments entrave l'absorption.
Isoniazide
L'isoniazide (INH) est bien absorbé par le tractus gastro-instestinal.
Les pics de concentration plasmatique de 8 µg/ml env. sont mesurés 1 à 2 heures après l'administration orale d'une dose de 5 mg/kg poids corporel; ces pics s'abaissent jusqu'à 50% ou moins de la valeur maximale après 6 h.
Pyrazinamide
L'absorption est rapide et totale au niveau gastro-intestinal.
Les pics sériques d'environ 26 à 38 µg/ml sont atteints vers la deuxième heure après une prise orale de 25 mg/kg de poids corporel.
Distribution
Rifampicine
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée à env. 80% aux protéines. La plus grande partie de la substance non liée se présente sous forme non ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et les liquides physiologiques (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas d'inflammation des méninges, la concentration mesurée dans le liquide céphalo-rachidien atteint env. 10–20% du taux plasmatique momentané. La rifampicine traverse le placenta et est éliminée dans le lait maternel.
Isoniazide
20–30% de l'isoniazide sont liés à des protéines plasmatiques.
Le volume de distribution est de 0,67 ± 0,15 l/kg.
L'isoniazide diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural, ascite), tous les tissus, organes, sécrétions (sueur, salive, fèces). Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien équivaut au 90–100% de la concentration plasmatique. L'isoniazide passe la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
Pyrazinamide
50% du pyrazinamide sont liés aux protéines plasmatiques. La diffusion tissulaire et la pénétration dans les liquides de l'organisme du pyrazinamide sont bonnes et rapides (foie, poumon et LCR). Les concentrations dans le LCR sont voisines des taux sériques. Le pyrazinamide passe dans le lait maternel. On ne sait pas si le pyrazinamide traverse la barrière placentaire.
Métabolisme
Rifampicine
Après l'absorption, la rifampicine est rapidement éliminée par la bile avant de suivre le cycle entérohépatique. Elle y est désacétylée, ce qui fait qu'après 6 heures, la totalité de la substance est trouvée sous cette forme. Ce métabolite est doué de la même activité antibactérienne. La réabsorption intestinale est diminuée par la désacétylation, ce qui facilite l'élimination.
Isoniazide
L'isoniazide est inactivé au niveau du foie par acétylation et déshydrazinisation. La vitesse d'acétylation est déterminée génétiquement. Les Asiatiques sont dans l'ensemble des acétyleurs rapides, alors qu'environ 50% des Européens et des Noirs sont des acétyleurs lents. Le temps de demi-élimination plasmatique est de 1,0–1,5 ou de 3–5 heures, selon le type d'acétyleur. Environ 20% des métabolites sont microbiologiquement actifs.
Pyrazinamide
Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque, un métabolite actif qui est lui-même dégradé secondairement en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.
Élimination
Rifampicine
Chez le sujet en bonne santé, le temps de demi-vie sérique d'une dose unique de rifampicine est d'env. 3 h (600 mg) à 5 h (900 mg). L'administration répétée entraîne une diminution de 2–3 h du temps de demi-vie.
On retrouve dans l'urine jusqu'à 30% d'une dose, dont la moitié environ sous forme inchangée.
Isoniazide
50–70% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine en l'espace de 24 heures. 12 ou 27% d'INH non métabolisé se retrouvent dans l'urine des acétyleurs rapides ou lents, respectivement.
Pyrazinamide
La filtration glomérulaire est la voie d'élimination la plus importante. La demi-vie est de 9 à 10 heures.
L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé est de 4 à 14% de la dose orale, le reste est éliminé sous forme de métabolites ce qui indique une dégradation importante du pyrazinamide. En 24 heures environ 70% d'une dose orale sont éliminés par les reins.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rifampicine
Troubles de la fonction rénale: à condition que la fonction excrétrice du foie soit normale, les insuffisants rénaux ne nécessitent pas de réduction de la dose à moins de 600 mg/jour.
Troubles de la fonction hépatique: chez l'insuffisant hépatique, les temps de demi-vie peuvent être plus longs. Une fonction hépatique très réduite peut dans certains cas nécessiter une diminution de la dose.
Patients âgés: chez les patients âgés, la clearance rénale est certainement diminuée, mais en raison de l'élimination intense par la voie hépatique, on mesure des taux plasmatiques comparables à ceux de jeunes patients.
Isoniazide
Troubles de la fonction rénale: Chez les acétyleurs lents ayant une fonction rénale gravement perturbée, il peut se produire une certaine accumulation d'INH. Il est indiqué dans ces situations de contrôler la concentration sérique d'INH et d'en diminuer la dose le cas échéant.
Troubles de la fonction hépatique: La demi-vie est prolongée dans l'insuffisance hépatique, ce qui fait qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour éviter les effets indésirables.
Patients agés: L'élimination n'est pas significativement diminuée chez les patients agés.
Pyrazinamide
Absence de données.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, le temps de demi-vie pourrait s'allonger.

Données précliniques

Cancérogénicité
Rifampicine
Des souris blanches particulièrement sujettes aux hématomes ont reçu pendant 60 semaines des doses élevées. Elles ont été surveillées pendant 46 semaines supplémentaires au cours desquelles on a noté une fréquence accrue des hématomes.
Aucun signe de cancérogénicité n'a été noté chez les souris ou chez les rats dans les mêmes conditions expérimentales.
Il a été prouvé que la rifampicine possède in vitro une activité immunodépressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye, les lymphocytes humains et l'homme.
Mutagénicité
Aucune mutagénicité n'a pu être prouvée chez les bactéries, le Drosophila melanogaster ou les souris.
La rifampicine n'a provoqué aucune anomalie chromosomique des lymphocytes humains. On a cependant noté une multiplication des cassures chromosomique dans les cultures cellulaires de sang entier traitées par la rifampicine. On a observé une augmentation des anomalies chromosomiques in vitro dans les lymphocytes de patients traités avec l'association rifampicine/INH/pyrazinamide.
Toxicité de reproduction
La rifampicine s'est avérée embryotoxique chez les lapins et tératogène chez les rats et les souris.
Isoniazide
Cancérogénicité
On a rapporté que l'isoniazide provoquait des tumeurs pulmonaires chez certaines races de souris.
Pyrazinamide
Cancérogénicité
Le pyrazinamide n'a pas montré d'effet cancérigène chez le rat et la souris mâle. Ces données ne permettent pas de tirer de conclusion quant aux effets chez les rates.
Mutagénicité
Lors du test bactérien de mutagénicité (test d'Ames), la pyrazinamide s'est avérée comme étant non mutagène. Dans les tests de culture de lymphocytes humains, la pyrazinamide a induit des aberrations chromosomiques.
Toxicité de reproduction
Des études de toxicité de reproduction portant sur la pyrazinamide n'ont pas été effectuées sur des animaux expérimentaux.

Remarques particulières

Interférence avec les examens de laboratoire
Rifampicine
Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests microbiologiques d'analyse standards de l'acide folique sérique et de la vitamine B12; c'est pourquoi il faudrait utiliser d'autres tests. On a observé une élévation transitoire de la bromsulphaléine et de la bilirubine sérique. En se basant sur l'observation qu'une haute concentration de rifampicine inhibe la protéine de transport de l'anion organique (OATP 1) in vitro, il semble plausible que le Rifater puisse altérer l'excrétion biliare de certains produits de contraste (par example le gadoxétate) utilisés pour représenter la vésicule biliare. Ces tests doivent donc être effectués avant l'administration matinale de rifampicine. Des réactions croisées et des faux positifs des tests de screening urinaires pour les opiacés ont été rapportés lors de l'utilisation de la méthode KIMS.
Pyrazinamide
Interférence entre le pyrazinamide et l'Acétest, Ketostix.
Le pyrazinamide influence le dosage de la bilirubine, de l'acide urique et de la thyroxine ainsi que la détermination du temps de prothrombine.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C), à l'abri de l'humidité, dans son emballage d'origine fermé et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

47063 (Swissmedic).

Présentation

Rifater Comprimés enrobés: 60 [A]

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Mai 2024