Composition

Principes actifs
Zidovudinum (3-azido-3-désoxythymidine).
Excipients
Capsule:
Contenu de la capsule: amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171), laque d'aluminium de carmin d'indigo (E132) (équivalant à 0,0011 mg de sodium par capsule), Opacode 10A1 ou 10A2 Black (contient: gomme laque, oxyde de fer (II, III) noir (E172), propylène glycol (E1520), solution d'ammoniaque à 28% (uniquement dans l'encre noire 10A1), solution d'ammoniaque concentrée (uniquement dans l'encre noire Opacode 10A2), hydroxyde de potassium (uniquement dans l'encre noire Opacode 10A2)).
La teneur totale en sodium est de 0,59 – 0,88 mg par capsule.
Sirop:
Sirop de glucose hydrogéné (E965) 3,2 g/5 ml, glycérol, acide citrique anhydre, benzoate de sodium (E211) 10 mg/5 ml, saccharine sodique (E954) 10 mg/5 ml, arôme de fraise (contient du propylène glycol, (E1520)), arôme de sucre (contient du propylène glycol (E1520)), eau purifiée.
La teneur totale en sodium est de 2,72 mg/5 ml.
La teneur totale en propylène glycol est de 48 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Retrovir AZT est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux actifs chez les patients infectés par le VIH ayant besoin d'un traitement antirétroviral.
Retrovir AZT est indiqué pour la réduction de la transmission materno-fœtale du VIH-1, à partir de la 14e semaine de grossesse.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Retrovir AZT doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH et surveillé par celui-ci.
Les capsules et le sirop de Retrovir AZT sont administrés par voie orale.
Prélever le sirop à l'aide de la seringue graduée jointe à l'emballage. Après quoi, refermer le flacon avec le capuchon à visser, mis également à disposition.
Posologie usuelle
Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg
En association avec d'autres antirétroviraux: 250 ou 300 mg 2x par jour.
Capsules: Les capsules doivent être idéalement avalées entières, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des capsules, les capsules peuvent être ouvertes et la poudre peut être mélangée à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement.
Enfants
Enfants pesant au moins 9 kg et moins de 30 kg: En association avec d'autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 0,9 ml/kg (9 mg/kg) 2x par jour. Un enfant pesant 15 kg nécessite donc une dose de 13,5 ml 2x par jour. La dose maximale ne doit pas dépasser 300 mg (30 ml) 2x par jour.
Enfants pesant au moins 4 kg et moins de 9 kg: En association avec d'autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 1,2 ml/kg (12 mg/kg) 2x par jour. Un nouveau-né pesant 5 kg nécessite donc une dose de 6 ml 2x par jour.
Enfants pesant moins de 4 kg: Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour pouvoir proposer une recommandation posologique spécifique (voir «Transmission materno-fœtale du VIH-1»).
Instructions posologiques particulières
Transmission materno-fœtale du VIH-1 (Prevention of Mother to Child Transmission (PMTCT))
La posologie qui s'est révélée efficace chez la femme enceinte afin de réduire le risque de transmission du VIH-1 est de 500 mg par jour per os (5x 100 mg), elle sera administrée de la 14e semaine de grossesse jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT doit être administré par voie intraveineuse, à une posologie de 2 mg/kg pendant la première heure, puis de 1 mg/kg/h en perfusion continue jusqu'à la section du cordon ombilical.
Le nouveau-né doit recevoir 0,2 ml/kg (2 mg/kg) toutes les 6 heures per os jusqu'à l'âge de 6 semaines, la première administration dans les 12 premières heures après sa naissance.
En raison des faibles volumes de solution nécessaires pour l'administration, la prudence est de rigueur lors du calcul de la dose chez le nouveau-né. Une seringue de taille appropriée avec des graduations de 0,1 ml doit être utilisée pour assurer un dosage précis chez le nouveau-né.
Tableau 1: Exemples de posologie recommandée de Retrovir AZT Sirop chez le nouveau-né afin de prévenir la transmission materno-fœtale du VIH-1

Les nourrissons pour lesquels un traitement par voie orale n'est pas envisageable recevront Retrovir AZT en perfusion à la dose de 1,5 mg/kg sur 30 minutes, toutes les 6 heures (Retrovir AZT i.v. ampoules de 20 ml, à 200 mg de zidovudine).
Patients âgés
La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée et on ne dispose d'aucune donnée spécifique. Étant donné que des altérations dues au vieillissement, telles qu'insuffisance rénale ou la modification des paramètres hématologiques, imposent une prudence particulière pour ce groupe d'âge, une surveillance adéquate de ces patients avant et pendant l'administration de Retrovir AZT est recommandée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez l'insuffisant rénal sévère, des doses allant de 300 à 400 mg par jour, administrées en 2-3 prises, devraient s'avérer suffisantes.
Les paramètres hématologiques et l'état clinique peuvent nécessiter un ajustement de la posologie. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'influencent pas notablement l'élimination de la zidovudine, mais celle du métabolite (glucuronoconjugué) est augmentée.
Pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale, maintenus sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, on recommande une dose de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données obtenues chez des patients cirrhotiques suggèrent une accumulation de zidovudine suite à une diminution de la glucuronoconjugaison lors d'une insuffisance hépatique.
Un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire; cependant, les informations étant limitées, aucune recommandation posologique précise ne peut être proposée. Si une surveillance de la concentration plasmatique de zidovudine ne peut être pratiquée, le médecin cherchera à dépister tout signe d'intolérance et procédera, le cas échéant, à un ajustement posologique et/ou un espacement des prises.
Patients présentant des anomalies hématologiques
Une réduction posologique ou la suppression de Retrovir AZT peut se révéler nécessaire chez les patients dont le taux d'hémoglobine atteint des valeurs comprises entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou dont le nombre de neutrophiles se situe entre 0,75 et 1,0 x 109/l (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Retrovir AZT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à la zidovudine ou à l'un des excipients de la forme galénique.
Retrovir AZT capsules ou sirop ne doivent pas être administrés aux patients atteints de granulocytopénie (neutrophiles <0,75 x 109/l) ou d'anémie (taux d'hémoglobine <7,5 g/dl ou <4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Le patient doit être averti de risques éventuels liés à une automédication simultanée (voir «Interactions»).
Les résultats des études d’observation ont montré qu’il n’y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n’est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n’a pas été atteinte et maintenue.
Retrovir AZT ne permet pas de guérir l'infection à VIH et ne prévient pas le risque d'affection due à l'immunosuppression, infections opportunistes ou néoplasies comprises. Une diminution du risque d'infections opportunistes a été constatée, mais les données relatives au développement de néoplasies, y compris celui de lymphomes, sont encore limitées. Le risque de développer un lymphome semble être analogue chez les patients traités dans le cadre d'une affection à VIH avancée ainsi que chez les patients non traités. Aucune donnée n'est disponible sur le développement de lymphomes à un stade précoce de la maladie, même sous traitement à long terme.
Les femmes envisageant de prendre Retrovir AZT pendant la grossesse pour empêcher la transmission du VIH à leur enfant doivent être informées que, dans certains cas, le virus peut être transmis malgré le traitement.
Effets indésirables hématologiques:
Les modifications de la formule sanguine sous forme:
·d'anémie (le plus souvent 6 semaines (parfois moins) après le début du traitement par la zidovudine)
·de neutropénie (généralement au bout de 4 semaines, parfois moins) ou
·de leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie)
sont à craindre.
Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est donc nécessaire. Chez les patients à un stade symptomatique avancé de la maladie à VIH, il est conseillé de pratiquer pendant les 3 premiers mois du traitement des analyses de sang au moins toutes les 2 semaines, et ensuite tous les mois au minimum.
Chez les patients à un stade précoce de la maladie à VIH, on peut effectuer des analyses de sang moins fréquemment selon l'état général, p.ex. à des intervalles de 1 jusqu'à 3 mois.
Lorsque le taux d'hémoglobine chute entre 7,5 et 9 g/dl (4,65 à 5,59 mmol/l) ou celui des neutrophiles entre 0,75 et 1,0x109/l, la dose journalière doit être réduite jusqu'à la régénération médullaire. La régénération peut être accélérée par une interruption du traitement par Retrovir AZT de 2 à 4 semaines. D'une manière générale, la régénération médullaire est atteinte au bout de 2 semaines, après quoi l'administration de Retrovir AZT à une posologie réduite peut être reprise. En cas d'anémie marquée, des transfusions sanguines peuvent être requises en dépit d'un ajustement posologique (voir «Contre-indications»).
Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés suite à l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Retrovir AZT. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, inappétence, perte de poids, troubles respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes en surpoids, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron α et la ribavirine peuvent être exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique s'est déclarée après plusieurs mois de traitement.
Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être attentivement surveillés, même après l'arrêt du traitement par Retrovir AZT, pendant au moins un mois, pour dépister toute réapparition éventuelle de ces symptômes.
Lipoatrophie: Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Retrovir AZT compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque le traitement est terminé, ou continuer à s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
Syndrome de restauration immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux et entraîner des manifestations cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une hépatite C associée: Une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
Excipients
Capsules:
Les capsules de Retrovir AZT contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
Sirop:
Le sirop de Retrovir AZT contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml de sirop, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament contient 3,2 g de sirop de glucose hydrogéné pour 5 ml de sirop, équivalant à 38,4 g de sirop de glucose hydrogéné dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.
Le sirop de glucose hydrogéné peut avoir un effet laxatif léger.
La valeur calorique est de 7,36 kcal pour 5 ml de sirop, équivalant à 88,32 kcal de glucose hydrogéné dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium pour 5 ml, équivalant à env. 120 mg dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
Le benzoate de sodium peut accroître l'ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).
L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître l'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
Ce médicament contient 48 mg de propylène glycol pour 5 ml de sirop, équivalant à 576 mg dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

Interactions

La zidovudine est conjuguée essentiellement dans le foie et éliminée sous forme de son métabolite (glucuronide) inactif. Les médicaments éliminés en majeure partie par le biais d'une métabolisation hépatique, en particulier par la glucuronoconjugaison, risquent d'inhiber le métabolisme de la zidovudine.
La liste des interactions répertoriées ci-dessous n'est pas exhaustive, mais représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
En outre, le patient doit être averti de risques éventuels, impliqués par une automédication.
Phénytoïne: Une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par Retrovir AZT; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés chez les patients recevant les deux médicaments simultanément.
Rifampicine: Les données limitées indiquent que l'administration concomitante de rifampicine et de zidovudine a pour conséquence une réduction de l'ASC de la zidovudine de 48% ±34%. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas connue.
Stavudine: Lors d'une administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
Probénécide: Les données limitées permettent de conclure que le probénécide augmente la demi-vie d'élimination moyenne et l'aire sous la courbe des concentrations/temps (ASC) de la zidovudine, ceci par une réduction de la glucuronoconjugaison. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
Lamivudine: Une faible augmentation de la Cmax (28%) de zidovudine a été observée lors d'une administration concomitante de lamivudine. Cependant, l'exposition globale (ASC) n'a pas été modifiée de manière significative. La zidovudine n'a aucun impact sur la pharmacocinétique de la lamivudine.
Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
Clarithromycine: Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.
Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ritonavir.
Autres: D'autres principes actifs peuvent modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme microsomial hépatique. Les médicaments suivants en font partie (mais pas exclusivement): acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, phénobarbital, cimétidine, clofibrate, dapsone et isoprinosine. Compte tenu d'éventuelles interactions, l'association de ces médicaments à Retrovir AZT, notamment en traitement prolongé, devrait être bien pesée.
Le risque d'effets indésirables, provoqués par Retrovir AZT, peut également être augmenté par son association à des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces médicaments: pentamidine (en administration systémique), dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si l'association à l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de soumettre la fonction rénale et les paramètres hématologiques à des contrôles particulièrement rigoureux et de réduire, au besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des médicaments.
Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Retrovir AZT, un traitement antibactérien prophylactique devra être envisagé. À cet effet, on a utilisé le co-trimoxazole, la pentamidine sous forme d'aérosol, la pyriméthamine ou l'aciclovir.

Grossesse, allaitement

Grossesse en général
La zidovudine a été étudiée dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez plus de 13 000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Les données disponibles pour l'être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»).
La sécurité d'emploi de la zidovudine pendant la grossesse n'a pas été examinée dans le cadre d'études sur les anomalies congénitales appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
Il a été démontré que la zidovudine franchit la barrière placentaire chez la femme (voir «Pharmacocinétique»). Des études de reproduction sur l'animal ont révélé une association entre la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
Transmission materno-fœtale du VIH-1 (Prevention of Mother to Child Transmission (PMTCT))
Le recours à Retrovir AZT chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines, suivi du traitement des nouveau-nés, a révélé que le médicament avait permis d'obtenir une réduction significative du taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d'infection de 23% sous placebo vs 8% sous zidovudine). Les femmes enceintes avaient un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1'818/mm3 (550/mm3 en moyenne); le traitement par Retrovir AZT, administré par voie orale, a été instauré entre la 14e et la 34e semaine et poursuivi jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT a été administré par voie intraveineuse. Les nouveau-nés ont reçu le médicament par voie orale pendant 6 semaines. Les enfants chez lesquels une administration orale n'a pu être réalisée ont reçu la forme intraveineuse.
On ignore si cette exposition pré- ou postnatale comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Allaitement
Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la zidovudine et leurs enfants ont montré que la zidovudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La zidovudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la zidovudine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Retrovir AZT sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine n'ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du principe actif ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités.
Toutefois, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine, il faut toujours tenir compte de son état clinique et du profil d'effets indésirables de Retrovir AZT.

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à <1/10), occasionnels (>1/1'000 à < 1/100), rares (>1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie (pouvant imposer des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment si la réserve médullaire est diminuée avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets présentant au début de faibles taux de neutrophiles ou atteints d'anémie et une concentration faible de vitamine B12.
Occasionnels: thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.
Rares: aplasie érythrocytaire.
Très rares: anémie aplasique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: acidose lactique sans hypoxémie et anorexie.
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, à l'évolution parfois fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Rares: anxiété et dépressions.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: vertiges.
Rares: insomnies, paresthésies, somnolence, difficultés de concentration, convulsions, rarement faiblesse motrice généralisée.
Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la zidovudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie, y compris une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
Affections cardiaques
Rares: cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Rares: toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Occasionnels: flatulence.
Rares: pigmentation de la muqueuse buccale, troubles gustatifs, dyspepsie, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Rares: affections hépatiques à type hépatomégalie sévère avec stéatose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: exanthème, prurit.
Rares: pigmentation unguéale ou cutanée, urticaires, sudation.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgies.
Occasionnels: myopathies.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: miction fréquente.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: gynécomastie.
Effets indésirables généraux
Fréquents: malaise.
Occasionnels: fièvre, asthénie, sensation de douleur généralisée.
Rares: frissons, douleurs thoraciques, symptômes grippaux.
Les données tirées d'études contrôlées par placebo et d'études ouvertes portant sur Retrovir AZT révèlent que l'incidence des nausées et d'autres effets indésirables fréquents sur le plan clinique diminue sans exception au cours des premières semaines du traitement.
Grossesse/Accouchement/Nouveau-né
Dans une étude contrôlée par placebo, Retrovir AZT a été utilisé chez des femmes enceintes à la posologie recommandée dans cette indication: les effets secondaires cliniques et les anomalies des paramètres biologiques ont été comparables dans le groupe traité par Retrovir AZT et dans celui maintenu sous placebo.
Dans cette même étude, les taux d'hémoglobine des nouveau-nés traités par Retrovir AZT étaient légèrement plus bas que dans le groupe placebo; aucune transfusion sanguine n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a disparu dans les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables (cliniques et biologiques) ont été similaires au sein des groupes Retrovir AZT et placebo. On ignore si cette exposition, in utero et chez le nourrisson, comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
Enfants
Les profils d'effets secondaires de la zidovudine chez l'adulte et chez l'enfant semblent être analogues.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Après un surdosage aigu, aucun symptôme spécifique autre que ceux figurant sous «Effets indésirables» n'est survenu.
Les patients doivent être attentivement surveillés pour dépister tout effet indésirable éventuel (voir «Effets indésirables») et bénéficier d'un traitement approprié.
Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale semblent n'avoir que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais permettent d'accélérer l'élimination de ses métabolites glucuronoconjugués.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF01
Mécanisme d'action
La zidovudine est un principe actif antiviral, doté d'une puissante activité in vitro sur les rétrovirus, dont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée en monophosphate (MP) par la thymidine-kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. Après quoi, le MP de zidovudine est phosphorylé en diphosphate (DP), puis en triphosphate (TP) par la thymidine-kinase cellulaire et par des kinases non spécifiques.
Le TP de zidovudine agit à la fois comme inhibiteur et substrat à l'égard de la transcriptase inverse virale.
L'incorporation de MP de zidovudine dans la chaîne d'ADN proviral provoque une rupture de cette dernière, ce qui empêche son élongation. L'inhibition de la polymérase de l'alpha-ADN cellulaire n'est significative qu'à des concentrations plus de 100 fois supérieures.
Pharmacodynamique
Des études sont en cours pour évaluer la relation existant entre la sensibilité in vitro du VIH à l'égard de la zidovudine et les effets cliniques du traitement.
Les tests de sensibilité in vitro n'étant pas standardisés, les résultats peuvent varier selon les conditions méthodologiques.
Des cas de diminution de la sensibilité in vitro à la zidovudine ont été rapportés pour des isolats de VIH issus de patients traités par Retrovir AZT à long terme (en moyenne 1½ à 2 ans). Les résultats obtenus à ce jour semblent indiquer que la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement plus faibles au stade précoce de l'infection par le VIH que dans les états avancés de la maladie.
La diminution de la sensibilité et l'apparition de souches résistantes à la zidovudine se répercutent de façon limitative sur l'utilité clinique de la monothérapie. Des études in vitro portant sur la zidovudine, associée à la lamivudine, indiquent que les isolats viraux résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à ce principe actif à condition d'acquérir en même temps une résistance à la lamivudine. De plus, il existe des données cliniques, obtenues à partir de recherches in vivo, selon lesquelles un traitement par la zidovudine, associée à la lamivudine, permet de ralentir le développement d'une résistance à la zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).
Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'un produit utilisé en monothérapie ou à celle d'une double association.
Des études cliniques ont également révélé que l'association d'un inhibiteur de la protéase au traitement combiné par la lamivudine et la zidovudine fait augmenter encore les effets de ceux-ci.
Efficacité clinique
Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4 100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9 300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%) et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres. Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base.

Pharmacocinétique

Absorption
La zidovudine est bien résorbée dans l'intestin. Aux doses étudiées, la biodisponibilité absolue a été de 60 à 70%. Après administration orale de 5 mg/kg de Retrovir AZT en solution toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne en steady-state (Cssmax) était de 7,1 µM (ou 1,9 µg/ml). La concentration plasmatique minimale moyenne (Cssmin) était de 0,4 µM (ou 0,1 µg/ml). Les données d'une étude de bioéquivalence sur les capsules de Retrovir AZT montrent que des doses de 200 mg, administrées toutes les 4 heures, déterminent une Cssmax de 4,5 µM (1,2 µg/ml) et une Cssmin de 0,4 µM (0,1 µg/ml).
Distribution
Le quotient de la concentration de la zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien par sa concentration plasmatique est de l'ordre de 0,15 à 1,35 chez l'adulte, 2 à 4 heures après l'administration. La zidovudine franchit la barrière placentaire; elle peut être décelée dans le liquide amniotique et le sang fœtal à des concentrations comparables à celles du plasma maternel. En outre, la zidovudine a été mise en évidence dans le liquide séminal et dans le lait maternel.
Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est compris entre 0,52 et 0,85, si les concentrations sont évaluées 0,5 à 4 heures après administration orale. Il s'élève à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion continue, le quotient atteint 0,24 en steady-state.
La liaison protéinique est de 34 à 38%.
Métabolisme
Chez l'homme, près de 74% d'une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite (glucuronide), le 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV), et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c'est-à-dire qu'on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) et son 5'-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s'effectue par le biais d'une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l'inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l'intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d'augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l'AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l'administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
Élimination
La demi-vie plasmatique terminale, établie dans des études portant sur l'administration intraveineuse de la zidovudine, était de 1,1 heure. La clairance corporelle totale moyenne a été de 27,1 ml/min/kg et le volume de distribution de 1,6 l/kg. La clairance de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, fait indiquant une sécrétion tubulaire importante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine équivaut à celui de l'adulte.
La zidovudine est bien résorbée dans le tractus gastro-intestinal. À toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité absolue a été comprise entre 60 et 74% (moyenne 65%).
L'administration répétée de zidovudine en sirop à des doses de 120 et 180 mg/m2 (de la surface corporelle) a déterminé des pics plasmatiques (Cssmax) respectifs de 4,45 µmol/l (soit 1,19 µg/ml) et de 7,7 µmol/l (soit 2,06 µg/ml).
Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination terminale a atteint 1,5 heure environ et la clairance corporelle totale 30,9 ml/min/kg. Le produit a en majeure partie été éliminé sous forme métabolisée de 5'-glucuronide. 29% d'une dose administrée par voie intraveineuse ont été éliminés dans les urines sous forme inchangée et 45% sous forme de glucuronide. La clairance rénale de la zidovudine ayant été nettement plus importante que celle de la créatinine, on admet qu'il existe une sécrétion tubulaire significative.
Les données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le nouveau-né et le jeune nourrisson montrent une glucuronoconjugaison réduite. Il en résulte une plus grande biodisponibilité absolue, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie, chez le nourrisson de moins de 14 jours. Chez le nourrisson âgé, la pharmacocinétique semble comparable à celle de l'adulte.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
Grossesse
La pharmacocinétique de la zidovudine a été examinée dans une étude réalisée chez huit femmes se trouvant au dernier trimestre de leur grossesse. Avec l'évolution de la grossesse, aucun indice évoquant une accumulation du principe actif n'a été décelé. La pharmacocinétique correspondait, dans une large mesure, à celle chez la femme non enceinte. Conformément à une transmission passive du principe actif à travers le placenta, les concentrations plasmatiques de zidovudine, établies chez les nouveau-nés à la naissance, correspondaient à celles constatées chez leurs mères à l'accouchement.
Bioéquivalence
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques/temps (ASC) de Retrovir AZT en sirop s'est révélée bioéquivalente à celle des capsules.
La résorption de Retrovir AZT sirop est un peu plus rapide que celle des capsules, les pics plasmatiques apparaissant en moyenne au bout de 0,5 et 0,8 heure.
En moyenne, les pics plasmatiques (Cssmax) ont atteint pour Retrovir AZT sirop 5,8 µmol/l (soit 1,55 µg/ml) après ajustement de la posologie à 200 mg et, pour les capsules, 4,5 µmol/l (soit 1,2 µg/ml).
Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée présentent un pic plasmatique de zidovudine de 50% supérieur à celui des sujets en bonne santé. L'exposition systémique, évaluée d'après l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de zidovudine/temps (ASC), a augmenté de 100%, la demi-vie n'étant pas modifiée de manière significative. L'insuffisance rénale favorise une accumulation prononcée du métabolite principal (glucuronide), mais il semble que cela ne provoque pas de toxicité. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont aucune influence notable sur l'élimination de la zidovudine, mais font augmenter celle du métabolite glucuronoconjugué (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Les informations limitées concernant des patients atteints de cirrhose hépatique suggèrent une accumulation de la zidovudine possible, liée à la diminution de la glucuronoconjugaison, chez les insuffisants hépatiques. Une réduction de la posologie peut être nécessaire. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Mutagénicité
La zidovudine n'a provoqué aucun effet mutagène dans des tests bactériens. Comme nombre d'autres analogues nucléosidiques, elle a déployé une action in vitro dans des tests effectués chez certains mammifères, le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris, par exemple.
Après administration orale de doses répétées, des effets clastogènes ont été observés pour la zidovudine dans le test du micronucleus chez la souris et chez le rat. Dans une étude sur des lymphocytes, provenant du sang périphérique de patients sidéens traités par la zidovudine, un nombre élevé de cassures chromosomiques a été constaté. L'intérêt clinique de ces résultats est incertain.
Carcinogénicité
Dans les études de carcinogenèse, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur pouvant être imputée à la substance n'a été retrouvée, quel que soit le sexe, chez ces 2 espèces.
Une étude consécutive portant sur la carcinogenèse intravaginale a corroboré l'hypothèse postulant que les tumeurs vaginales résultent d'une action locale prolongée de la zidovudine, non métabolisée et fortement concentrée dans les urines, sur l'épithélium vaginal de ces rongeurs. La valeur prédictive des études de carcinogenèse sur les rongeurs est incertaine pour l'homme; la portée clinique de ces résultats est donc encore incertaine.
Deux études de carcinogenèse transplacentaire ont en outre été effectuées sur la souris. Dans la première d'entre elles, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gestantes entre le 12e et le 18e jour de la gestation. Chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel), une augmentation de l'incidence de tumeurs au niveau des poumons, du foie et des organes génitaux femelles a été établie un an après la naissance.
Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté le 10e jour de la gestation. Les effets observés, imputables au traitement, sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables à ceux de l'étude de carcinogenèse standard portant sur l'administration orale. Ainsi, la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
Les données obtenues à partir de la première étude de carcinogenèse transplacentaire permettent de conclure à un risque théorique, alors qu'il a été démontré que l'administration de la zidovudine au cours de la grossesse réduit le risque d'une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Tératogénicité
Les études portant sur l'emploi de la zidovudine chez la rate et la lapine gestantes ont révélé une augmentation du taux de létalité embryonnaire précoce. Dans une étude effectuée séparément chez la rate, le recours à des posologies voisines de la dose létale orale moyenne a provoqué un accroissement de l'incidence de malformations fœtales. Aucun effet tératogène n'a été observé à des doses plus faibles.
Fertilité
La zidovudine n'a pas modifié la fertilité chez le rat mâle ou femelle. Il n'existe aucune donnée relative aux effets de Retrovir AZT sur la fertilité de la femme. Retrovir AZT n'a eu aucun impact sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le sirop ne doit pas être mélangé avec de la nourriture ou d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Retrovir AZT capsules: ne pas conserver au-dessus de 30°C, à l'abri de l'humidité et de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
Retrovir AZT sirop: ne pas conserver au-dessus de 30°C et, bien fermé, à l'abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

48942, 51588 (Swissmedic)

Présentation

Capsules à 250 mg: 40, A
Sirop (10 mg/ml): 200 ml, A

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Juillet 2023