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Composition

Principes actifs
Bromure de glycopyrronium, méthylsulfate de néostigmine .
Excipients
Phosphate disodique dodécahydraté; Acide citrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient max. 3.0 mg de sodium par ampoule.

Indications/Possibilités d’emploi

Levée du bloc neuromusculaire résiduel non-dépolarisant (compétitif).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
Injection de 1 ml par voie intraveineuse répartie sur une durée de 10–30 secondes. Une injection intraveineuse de 0,02 ml/kg d’une durée de 10–30 secondes (soit l’équivalent de 50 µg/kg de méthylsulfate de néostigmine et de 10 µg/kg de bromure de glycopyrronium) est également possible.
Ces doses peuvent être répétées si l’effet désiré est insuffisant; la dose totale ne doit cependant pas dépasser 2 ml (5 mg de méthylsulfate de néostigmine et 1 mg de bromure de glycopyrronium).
Enfants et adolescents
0,02 ml/kg par voie intraveineuse répartie sur une durée de 10–30 secondes (soit l’équivalent de 50 µg/kg de méthylsulfate de néostigmine et de 10 µg/kg de bromure de glycopyrronium) est également possible.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination du glycopyrrolate est allongée.
L’administration de fortes doses doit être évitée chez ces patients. Dans la mesure du possible, l’utilisation de la préparation doit être évitée en cas d’urémie.

Contre-indications

Les patients affectés d’une obstruction mécanique du tractus gastro-intestinal ou des voies urinaires ainsi que les patients ayant une hypersensibilité connue à l’un des principes actifs de la combinaison ou à l’un des autres composants.

Mises en garde et précautions

La prudence est particulièrement de mise chez les patients souffrant de bronchospasmes ou de bradycardie sévère ainsi que juste après une chirurgie intestinale ou de la vessie.
Malgré les preuves de ses effets limités sur le système cardio-vasculaire, utiliser le Robinul-Néostigmine avec prudence chez les patients souffrant de cardiopathies coronariennes, d’arythmie, d’hypertonie, d’insuffisance cardiaque congestive et de thyréotoxicose.
Chez les patients souffrant d’épilepsie ou de parkinsonisme ainsi que chez les patients avec fièvre, lors d’efforts physiques ou de températures ambiantes élevées, la prudence est également de mise.
D’autre part, la prudence est de mise chez les patients avec un glaucome, une neuropathie végétative, une hernie hiatale associée à un reflux gastro-oesophagien, une hypertrophie de la prostate, une uropathie obstructive, des troubles obstructifs du tractus gastro-intestinal, un iléus paralytique, une atonie intestinale, un état cardiovasculaire instable lors d’une forte hémorragie, une myasthénie grave ainsi que chez les patients avec colite ulcéreuse sévère avec ou sans mégacôlon toxique.
La prudence est de mise chez les patients atteints de pathologies rénales, car la demi-vie d’élimination du glycopyrrolate est allongée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans certains cas, une adaptation de la posologie est nécessaire (se reporter au chapitre «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d’emploi»).
L’utilisation du glycopyrrolate chez les patients âgés doit se faire avec prudence. La clairance est réduite (voir «Pharmacocinétique»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Le Robinul-Néostigmine ne doit pas être administré en association avec du suxaméthonium.
L’effet du méthylsulfate de néostigmine sur le rythme cardiaque peut être renforcé lors d’un traitement simultané avec des bêtabloquants.
L’utilisation simultanée du glycopyrrolate et d’autres médicaments anticholinergiques peut entraîner une amplification des effets secondaires anticholinergiques.
L’absorption d’autres médicaments peut être influencée par une motilité intestinale réduite et par un transit gastrointestinal ralenti.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant l’incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (les circonstances doivent être indiquées).
Des cas isolés de naissances prématurées ont été rapportés après une administration intraveineuse de Néostigmin. Après un traitement indispensable avec le Néostigmin, l’apparition de signes de myasthénie doit être surveillée chez les nouveau-nés pendant les 10 premiers jours suivant leur naissance.
Allaitement
Comme tous les anticholinergiques, le glycopyrrolate peut freiner la lactation, par conséquent la préparation ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement. Si la prise de la préparation est toutefois absolument nécessaire, l’allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certains effets indésirables comme somnolence, vue trouble et vertiges peuvent entraver la capacité à conduire une voiture ou à se servir d’une machine, ce qui, vu les indications, est insignifiant.

Effets indésirables

Méthylsulfate de neostigmine
Affections cardiaques
Bradycardie, troubles du rythme cardiaque.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Augmentation des sécrétions oropharyngées, augmentation des sécrétions respiratoires.
Affections gastro-intestinaux
Augmentation de l’activité gastrointestinale.
Affections psychiatriques
Agitation.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Crampes musculaires, ataxie.
Affections du système immunitaire
Très rare (<1/10’000): réactions anaphylactoides.
Bromure de glycopyrronium
Affections du système nerveux
Somnolence, vertige, confusion, crises épileptiques, céphalées.
Affections oculaires
Vue trouble, cycloplégie, photophobie, mydriase, hypertension oculaire, troubles de l’accommodation.
Affections cardiaques
Tachycardie, fibrillations ventriculaires, arythmie, bradycardie, palpitations, arrêt cardiaque, hypertonie, hypotonie, bloc cardiaque, intervalle QTc prolongé.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Arrêt respiratoire.
Affections gastro-intestinaux
Sécheresse buccale, constipation, troubles de la gustation, nausées, vomissement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Inhibition de la transpiration, urticaire, rougeurs, prurit, liaisons cutanées, peau sèche.
Affections du rein et des voies urinaires
Troubles mictionnels.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Inhibition de la lactation.
Affections du système immunitaire
Hyperthermie, anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes, réactions d’hypersensibilité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare (≥1/10’000 <1/1000): réactions à la zone d’injection comme prurit, oedème, érythème et douleurs.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
Les effets secondaires muscariniques consécutifs à un surdosage de méthylsulfate de néostigmine, tels que la bradycardie, l’augmentation des sécrétions oropharyngées, la stimulation de l’activité du tractus gastro-intestinal et les bronchospasmes, peuvent être supprimés par l’administration de 0,4–1,2 mg d’atropine.
Des surdosages importants peuvent entraîner une dépression respiratoire qui impose le recours à la ventilation artificielle.
Les signes d’un surdosage à l’anticholinergique bromure de glycopyrronium comme par exemple l’hypotonie, la détresse respiratoire ainsi qu’un effet proche de celui du curare (par exemple un bloc neuromusculaire jusqu’à une asthénie et une paralysie éventuelle), la tachycardie, la sécheresse buccale, l’atonie intestinale et urinaire peuvent être au mieux supprimés par l’administration de 1,0 mg de méthylsulfate de néostigmine pour 1,0 mg de bromure de glycopyrronium injecté.
Une dialyse ne semble pas appropriée du fait de la faible concentration plasmique du glycopyrrolate.

Propriétés/Effets

Code ATC
N07AA51
Mécanisme d’action
Le bromure de glycopyrronium est un anticholinergique porteur d’une fonction ammonium quaternaire. Son mécanisme d’action repose sur une inhibition compétitive des effets muscariniques de l’acétylcholine.
Le méthylsulfate de néostigmine est un anticholinestérasique qui possède lui aussi une fonction ammonium quaternaire. Le méthylsulfate de néostigmine renforce l’action de l’acétylcholine aux synapses cholinergiques par inhibition compétitive des enzymes cholinestérasiques. Par conséquent, il facilite la transmission des influx nerveux à travers les jonctions myoneurales. L’action antagoniste de la néostigmine se limite aux myorelaxants non dépolarisants.
Pharmacodynamique
Par rapport à l’atropine, le bromure de glycopyrronium possède un début d’action retardé et une durée d’action prolongée. C’est pourquoi, lors de la levée du bloc neuromusculaire résiduel non-dépolarisant, cette combinaison provoque une tachycardie initiale plus faible et offre une plus longue protection aux effets muscariniques indésirables de l’anticholinestérasique tels que la bradycardie, l’augmentation des sécrétions oropharyngées et des bronchospasmes.
Grâce à la fonction ammonium quaternaire du bromure de glycopyrronium, les effets secondaires anticholinergiques centraux peuvent être considérablement limités, ce qui se répercute favorablement sur la qualité du réveil des patients.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption
Aucune donnée disponible.
Distribution
Bromure de glycopyrronium
Le volume de distribution est de 12,6 ± 2,6 litre/kg.
Les patients auxquels on a administré avant l’opération 8 µg/kg de glycopyrrolate par mode intramusculaire, ont montré des taux plasmatiques moyens entre 3,5 et 15,8 ng/ml.
Méthylsulfate de néostigmine
Le volume de distribution du méthylsulfate de néostigmine est de 1,4 ± 0,5 litre/kg.
Métabolisme
Aucune donnée disponible.
Élimination
Bromure de glycopyrronium
Après l’application intraveineuse, le bromure de glycopyrronium est rapidement éliminé du sérum. Les concentrations sériques du principe actif baissent très rapidement; après cinq minutes il reste moins de 10% de la dose et après 30 minutes le principe actif est pratiquement inexistant. La demi-vie moyenne d’élimination après une administration intraveineuse est de 18,6 chez les jeunes patients sains; elle est toutefois de 49,8 minutes chez les patients âgés.
La demi-vie d’élimination moyenne chez les jeunes enfants varie de 21,6 à 129,5 minutes et de 19,2 à 99,2 minutes chez les enfants plus âgés.
Chez l’adulte, la demi-vie du glycopyrrolate est de 33 à 75 minutes après une administration intramusculaire.
Le bromure de glycopyrronium a une clairance de 890,7 ± 294,8 ml/min.
Plus de 80% de la substance active sont excrétés dans la bile et les urines sans avoir été modifiés. Environ la moitié d’une dose individuelle administrée par voie intramusculaire est excrétée en l’espace de trois heures.
Méthylsulfate de néostigmine
La clairance est de 16,7 ± 5,4 ml/kg/min. La demi-vie plasmatique est d’environ 1,33 ± 0,8 heures.
Environ 50% du méthylsulfate de néostigmine sont excrétés non modifiés par voie rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Bromure de glycopyrronium
Troubles de la fonction hépatique
Lors d’une étude, le glycopyrrolate a été administré par voie intraveineuse à des patients urémiques avant une transplantation rénale. Pour cette population de patients, la demi-vie d’élimination était nettement plus longue (46,8 minutes) que chez les patients non urémiques (18,6 minutes). L’aire moyenne sous la courbe concentrationtemps (10,6 h µg/l), la clairance plasmatique moyenne (0,43 l/h/kg) et l’élimination moyenne du glycopyrrolate par les urines en l’espace de trois heures (0,7%) sont également nettement différentes des valeurs du groupe de contrôle (3,73 h µg/l, 1,14 l/h/kg et 50%). Le volume de distribution moyen pendant la phase d’élimination était de 0,41 l/kg (0,44 l/kg dans le groupe de contrôle). Ces résultats montrent que l’élimination du glycopyrrolate chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale est fortement entravée.

Données précliniques

Aucune donnée préclinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de cette préparation.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le Robinul-Néostigmine ne doit être ni dilué ni mélangé avec une autre préparation.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune donnée disponible.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après overture
Bien que les données de stabilité démontrent que, dans des ampoules à verre limpide, la solution de Robinul-Néostigmine, exposée à la lumière du jour, reste stable pendant une période assez longue, il est cependant conseillé d’utiliser les ampoules, une fois sorties de leur emballage, au plus tard dans les 2 semaines qui suivent.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l’emballage d’origine, protégé de la lumière et à température ambiante (15-25°C).
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

49389 (Swissmedic).

Présentation

Robinul-Néostigmine sol inj amp 10 × 1 ml. (B)

Titulaire de l’autorisation

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l’information

Avril 2020