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Composition

Principe actif: Benazeprili hydrochloridum.
Excipient: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés sécables à 5 mg, 10 mg et 20 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle.
Traitement d'appoint de l'insuffisance cardiaque (stades II à IV de la NYHA).

Posologie/Mode d’emploi

Hypertension
La dose initiale recommandée chez les patients qui ne reçoivent pas de diurétiques est de 10 mg 1×/jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle, à intervalles de 1 ou 2 semaines le plus souvent. La posologie peut être augmentée jusqu'à 20 mg/jour. Chez certains patients recevant 1 dose par jour, l'effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l'intervalle posologique. Dans de tels cas, on répartira la dose quotidienne totale en 2 prises identiques.
La dose quotidienne maximale de Cibacen recommandée dans l'hypertension, est de 40 mg/jour, administrés en 1 seule fois ou répartis en 2 prises identiques.
Si la prise de Cibacen ne suffit à elle seule pour obtenir la baisse souhaitée de la tension artérielle (TA), il est possible de lui associer une dose initialement faible d'un autre antihypertenseur, p.ex. un diurétique thiazidique ou un antagoniste du calcium. Une détermination soigneuse de la posologie ou une réduction de la dose doivent être envisagées lorsque Cibacen est administré à des patients recevant déjà un traitement diurétique, notamment des patients présentant une déplétion sodique et/ou une hypovolémie sévères. Cela peut consister en une réduction temporaire de la dose ou un arrêt du traitement diurétique (p.ex. 2 à 3 jours) avant le début du traitement par Cibacen ou en une diminution de la dose initiale de Cibacen de 10 mg à 5 mg, afin d'éviter une baisse trop importante de la pression artérielle. Une hypovolémie et/ou une déplétion sodique doivent être corrigées avant de débuter le traitement par Cibacen.
La posologie habituelle de Cibacen convient aux patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min.
Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min
Pour des patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à <30 ml/min, la dose initiale sera de 5 mg. La posologie peut être augmentée si nécessaire jusqu'à 10 mg/j. Ajouter un diurétique non thiazidique ou un autre antihypertenseur pour obtenir une réduction supplémentaire de la TA.
Insuffisance cardiaque
La dose initiale recommandée pour commencer une thérapie est de 2.5 mg/j (soit la moitié d'un comprimé à 5 mg). Compte tenu du risque de chute importante de la tension artérielle après la 1ère dose, les patients doivent être soumis à une étroite surveillance médicale lorsqu'ils prennent Cibacen pour la 1ère fois [cf. «Précautions» (Hypotension symptomatique)]. Après 2 à 4 semaines, la dose peut être augmentée à 5 mg 1×/j lorsque le soulagement des symptômes de l'insuffisance cardiaque s'avère insuffisant et qu'aucune hypotension symptomatique ou aucun autre effet indésirable inacceptable ne s'est manifesté. Selon la réponse clinique du patient, la dose peut être augmentée à intervalles appropriés à 10 mg et finalement à 20 mg 1×/j. En général, Cibacen est efficace en prise monoquotidienne. Il est cependant possible que certains patients répondent mieux lorsque la dose journalière est répartie en 2 prises/j. Les essais cliniques contrôlés ont montré que les patients souffrant d'insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ont généralement besoin de doses plus faibles de Cibacen que les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée (classes II ou III de la NYHA).
Le dosage et la surveillance requièrent un soin particulier lorsque Cibacen est administré en supplément à un traitement diurétique existant, surtout chez les patients présentant une déplétion sodique et/ou une hypovolémie sévères. Dépendant de l'état clinique, une réduction de la dose ou une interruption temporaire de la dose du diurétique doivent être envisagées avant de débuter le traitement par Cibacen. Une hypovolémie et/ou une déplétion sodique doivent être corrigées avant de débuter le traitement par Cibacen.
Chez les insuffisants cardiaques ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, la dose quotidienne peut être augmentée à 10 mg. Cependant, la dose initiale plus faible (2.5 mg 1×/d) peut se révéler optimale.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants
L'effet antihypertenseur de Cibacen a été étudié dans une étude menée en double aveugle chez des patients pédiatriques âgés de 7 à 16 ans. La dose initiale de Cibacen, habituellement recommandée, est de 0.2 mg/kg 1 fois par jour (jusqu'à un maximum de 10 mg par jour). La posologie doit ensuite être ajustée en fonction de la pression artérielle. Des posologies supérieures à 0.6 mg/kg (ou supérieures à 40 mg par jour) n'ont pas été étudiées chez l'enfant (voir «Propriétés/Effets»). La pharmacocinétique de Cibacen a été évaluée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Les comprimés Cibacen ne sont pas recommandés: - chez l'enfant de moins de 6 ans (moins de 25 kg de poids corporel); - chez les enfants ne sachant pas avaler les comprimés; - chez les enfants pour lesquels la dose calculée (mg/kg) n'existe pas sous forme de comprimé. Le traitement par Cibacen n'est pas recommandé chez les enfants présentant un taux de filtration glomérulaire (TFG) inférieur à 30 ml/min car on ne dispose pas de données suffisantes étayant une recommandation posologique pour ce groupe de patients. Les effets à long terme de Cibacen sur la croissance et le développement n'ont pas été étudiés.
La sécurité d'emploi et l'efficacité des comprimés filmés de Cibacen n'ont pas été établies chez l'enfant atteint d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale chronique progressive.
Aucune information n'est disponible sur l'administration à long terme chez les patients pédiatriques (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Patients âgés (65 ans et plus)
Les recommandations posologiques et les mesures de précaution pour les enfants et les adolescents sont également applicables chez les personnes âgées (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au bénazépril ou à un excipient de Cibacen.
Œdème de Quincke, survenu ou non dans le cadre d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).
Grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs d'ECA, y compris de Cibacen, ou de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (BRA) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min) (cf. «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibacen, sont contre-indiqués en association avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril en raison d'un risque accru d'angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réactions anaphylactoïdes et apparentées
Quelques réactions indésirables, dont certaines graves, peuvent apparaître lors du traitement par un IEC (Cibacen inclus); elles seraient liées au fait que les IEC modifient le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, notamment celui de la bradykinine endogène.
Œdème de Quincke
Des œdèmes de Quincke touchant la face, les lèvres, la langue, la glotte et le larynx ont été observés chez des patients sous IEC y compris sous Cibacen. Si de telles manifestations apparaissent, le traitement par Cibacen doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré en surveillant le malade jusqu'à la disparition complète et durable des symptômes. Lorsque l'œdème est limité à la face et aux lèvres, il disparaît généralement de façon spontanée ou sous traitement antihistaminique. Un œdème de Quincke s'accompagnant d'un œdème laryngé peut être fatal. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, on administrera immédiatement un traitement adéquat, p.ex.: injection sous-cutanée de 0.3-0.5 ml d'une solution d'adrénaline à 1:1000 et/ou on prendra des mesures pour libérer les voies respiratoires.
Les œdèmes de Quincke sous IEC ont été plus fréquemment observés chez les patients à peau foncée d'origine africaine que chez les patients présentant une autre couleur de peau.
Chez les patients qui suivent simultanément un traitement à base d'inhibiteurs ECA et d'inhibiteurs mTOR (mammalian target of rapamycin, cible mammalienne de rapamycine) (par ex. Temsirolimus, Sirolimus, Evérolimus), les risques d'œdème de Quincke sont plus élevés (voir rubrique «Interactions»).
Réactions anaphylactoïdes au cours d'une désensibilisation
Deux patients désensibilisés avec du venin d'insectes (piqûre de guêpe) de l'ordre des hyménoptères alors qu'ils étaient sous IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital. Chez ces mêmes personnes, il a été possible d'éviter ces réactions en interrompant passagèrement l'administration de l'IEC, mais elles se sont reproduites lors de la reprise par inadvertance de celui-ci. Le traitement par IEC doit donc être interrompu avant d'entreprendre une désensibilisation. Dans de tels cas, les IEC ne doivent pas être remplacés par des bêtabloquants. Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent aussi apparaître suite à une piqûre d'insecte.
Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse et d'un traitement par aphérèse
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez des patients sous IEC lors d'une dialyse avec des membranes à haut flux. Des réactions anaphylactoïdes ont également été signalées chez des patients ayant été soumis à une aphérèse des LDL avec du sulfate de dextrane.
Insuffisance rénale
Des altérations de la fonction rénale sont possibles chez les sujets sensibles. Une oligurie et/ou une azotémie croissante, rarement une hyperkaliémie (cf. «Hyperkaliémie») et une insuffisance rénale aiguë peuvent se produire chez les patients sous IEC présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).
Au cours d'une étude de moindre envergure ayant inclus des patients atteints d'hypertension et d'une sténose uni- ou bilatérale de l'artère rénale, une augmentation de l'azotémie et de la créatinine sérique a été observée sous Cibacen; ces augmentations ont été réversibles à l'arrêt de Cibacen, du traitement diurétique ou des deux. Lorsque de tels patients sont traités par un inhibiteur de l'ECA, la fonction rénale devra être surveillée durant les premières semaines de traitement. Dans quelques cas, des patients atteints d'hypertension sans atteinte vasculo-rénale apparente dans l'anamnèse ont présenté une augmentation généralement minime et réversible de l'azotémie et de la créatinine sérique, en particulier lorsque Cibacen était administré en association avec un diurétique. Une telle réaction est plus probable chez les patients déjà atteints d'insuffisance rénale. Il peut être alors nécessaire de réduire la posologie de Cibacen et/ou d'interrompre le traitement par le diurétique. En cas d'hypertension, l'évaluation clinique du patient devrait toujours comprendre le contrôle de la fonction rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'utilisation d'inhibiteurs ECA, y compris de Cibacen, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).
Chirurgie/anesthésie
Avant une intervention chirurgicale, l'anesthésiste doit être informé que le patient prend un IEC. Lors d'une anesthésie avec des produits qui induisent une hypotension, les IEC sont capables d'inhiber la formation d'angiotensine II à partir de l'angiotensine I suite à une libération compensatrice de rénine. Une hypotension survenant en cours d'anesthésie, et qui serait due à ce mécanisme, peut être corrigée par une substitution volumique.
Hyperkaliémie
Au cours du traitement par les IEC, une élévation de la kaliémie peut être observée en de rares occasions. Au cours d'une étude menée chez des patients atteints d'une affection rénale chronique évolutive, le traitement par le bénazépril a dû être interrompu dans quelques cas en raison d'une hyperkaliémie. La kaliémie doit être étroitement surveillée en cas d'affection rénale chronique évolutive chez les patients sous bénazépril.
Aucune interruption du traitement par Cibacen en raison d'une hyperkaliémie n'a été signalée au cours des études cliniques ayant trait à l'hypertension. Une insuffisance rénale, un diabète sucré et l'administration simultanée de médicaments traitant l'hypokaliémie peuvent constituer des facteurs de risque d'hyperkaliémie (cf. «Interactions»).
Sténose aortique ou mitrale
Tous les vasodilatateurs doivent être utilisés avec une prudence particulière chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale.
Patients âgés
Cibacen s'est révélé aussi efficace et bien toléré chez les patients âgés que chez les sujets plus jeunes. Toutefois, comme pour tous les antihypertenseurs, des précautions sont de mise chez les patients âgés, ainsi que lors d'une insuffisance cardiaque ou d'une artériosclérose coronaire ou cérébrale. Une chute brutale de la TA peut rendre la perfusion sanguine des organes vitaux insuffisante.
Hypotension symptomatique
L'hypotension symptomatique est une conséquence rare du traitement par les IEC, en particulier chez les patients en déplétion sodée et volumique ou ceux recevant un traitement de longue durée par des diurétiques, chez les patients suivant un régime pauvre en sel, chez les dialysés ou les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Avant d'instaurer le traitement par Cibacen, toute déplétion sodée et/ou volumique doit être corrigée. Si une hypotension survient, il convient de coucher le patient à plat et, au besoin, de lui administrer une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement par Cibacen peut être poursuivi dès que la TA et les paramètres volumiques se seront normalisés.
Lors d'insuffisance cardiaque grave, un traitement par un IEC peut provoquer une chute excessive de la tension artérielle, accompagnée éventuellement d'une oligurie et/ou d'une azotémie évolutive et, dans de rares cas, d'une insuffisance rénale aiguë. Dans ces cas, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale, à l'instauration du traitement par Cibacen, pendant les deux premières semaines, ainsi qu'à chaque augmentation de la dose de bénazépril ou du diurétique.
Agranulocytose, neutropénie
Des cas d'agranulocytose et/ou de myélosuppression ont été observés chez des patients traités par des IEC. Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, surtout en présence d'une collagénose vasculaire, par ex. un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie. Les données des études cliniques ne permettent pas d'évaluer si la fréquence des agranulocytoses sous bénazépril est similaire. Une surveillance de la formule leucocytaire doit être envisagée chez les patients présentant une collagénose vasculaire, surtout en présence d'une fonction rénale altérée.
Toux
Une toux persistante et sèche a été observée lors de l'emploi d'IEC; elle serait due à l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène. Cette toux disparaît invariablement lors de l'arrêt du traitement. Il faut garder ce phénomène à l'esprit dans le diagnostic différentiel de la toux.
Hypoglycémie chez les diabétiques
cf. «Interactions».
Lactose
Les comprimés pelliculés Cibacen contiennent du lactose monohydraté. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit sévère en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés Cibacen.
Hépatite et insuffisance hépatique
Dans de rares cas, des hépatites cholestatiques surtout et des insuffisances hépatiques isolées (dont certaines avec issue fatale) ont été décrites sous IEC. On n'en connaît pas le mécanisme. En cas de survenue d'un ictère ou d'une augmentation marquée des enzymes hépatiques, le traitement par l'IEC devra être interrompu et le patient maintenu sous surveillance médicale.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L'administration concomitante d'inhibiteurs ECA, y compris de Cibacen, et d'autres principes actifs bloquant le SRAA, tels que les ARA ou l'aliskirène, n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications» et «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).
Interaction entre les inhibiteurs de l'ECA et le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril
Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibacen, ne doivent pas être administrés en association avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril en raison d'un risque d'angio-œdème. Chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par sacubitril/valsartan, le risque d'angio-œdème peut être plus élevé.
Un traitement par Cibacen ne peut être initié que 36 heures au plus tôt après la dernière dose de sacubitril/valsartan. Un traitement par sacubitril/valsartan ne peut être initié que 36 heures au plus tôt après la prise de la dernière dose d'un traitement par Cibacen (cf. «Contre-indications» et «Interactions»).

Interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs ECA, des BRA ou l'aliskirène: L'administration concomitante d'inhibiteurs ECA, y compris de Cibacen, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs ECA, de BRA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un blocage double est considéré comme absolument indispensable, cela doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et moyennant des contrôles précis de la fonction rénale, des taux d'électrolyte et de la tension artérielle.
Chez les patients insuffisants rénaux (TFG inférieur à 60 ml/min), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs ECA, y compris de Cibacen, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
L'utilisation concomitante d'inibiteurs ECA, y compris de Cibacen, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).
L'inhibiteur ECA, Cibacen y compris, et le BRA ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Interaction entre les inhibiteurs de l'ECA et le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril: Lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Cibacen, avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril, le risque d'angio-œdème peut être plus élevé (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Diurétiques: Occasionnellement, une forte baisse de la tension artérielle peut se produire au début du traitement par les IEC chez des patients sous diurétiques ou présentant une déplétion hydrique. Le risque d'hypotension peut être minimisé par l'arrêt de l'administration du diurétique 2 à 3 jours avant le début du traitement avec Cibacen.
L'effet antihypertenseur de Cibacen est renforcé par des substances qui accroissent l'activité de la rénine dans le plasma ou qui modifient l'équilibre sodique (p.ex. les diurétiques).
Médicaments hyperkaliémiants: L'administration conjointe de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. spironolactone, triamtérène, amiloride, etc.), de préparations à base de potassium ou de substituts de sels potassiques et d'autres médicaments (p.ex. cyclosporine, héparine), n'est pas recommandée chez les patients qui reçoivent des IEC (dont le bénazépril), car cette association peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie. Cependant, si l'administration simultanée de ces agents est jugée nécessaire, il est conseillé de contrôler fréquemment la kaliémie.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): Il s'est avéré que l'indométacine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent diminuer l'effet hypotenseur des IEC. Une étude clinique contrôlée n'a cependant révélé aucune interaction entre l'indométacine et l'effet antihypertenseur de Cibacen ni aucune interaction pharmacocinétique entre l'acide acétylsalicylique et le bénazépril chez des volontaires sains. L'association d'anti-inflammatoires non stéroïdiens et d'IEC (dont le bénazépril) peut augmenter le risque d'insuffisance rénale et d'hyperkaliémie. Il est donc recommandé de surveiller la fonction rénale et la kaliémie.
Lithium: Une augmentation de la lithémie et des symptômes d'intoxication au lithium ont été signalés chez des patients recevant simultanément un IEC (y compris bénazépril) et du lithium. La prudence s'impose si ces deux médicaments doivent être associés et il est recommandé de contrôler fréquemment la lithémie. L'emploi supplémentaire d'un diurétique peut encore accroître le risque de toxicité du lithium.
Médicaments provoquant un angio-œdème: le risque d'angio-œdème chez les patients qui prennent simultanément des inhibiteurs ECA et des médicaments tels que les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (p.ex. vildagliptine) peut être plus élevé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments antihypertenseurs: Cibacen peut accentuer l'effet hypotenseur d'autres médicaments antihypertenseurs. La posologie doit être ajustée en conséquence.
Antidiabétiques: Rarement, une hypoglycémie peut survenir chez les diabétiques traités par l'insuline ou des antidiabétiques oraux et prenant en même temps un IEC (y compris bénazépril). Les diabétiques devraient donc être informés des risques de réactions d'hypoglycémie et surveillés en conséquence.
Érythropoïétine: La réponse à l'érythropoïétine peut être diminuée chez les patients traités simultanément par des IEC (dont le bénazépril).
Or: De rares cas de flush facial, de nausées, de vomissements et d'hypotension ont été rapportés lors de l'administration simultanée de sels d'or par voie parentérale (aurothiomalate sodique) et d'un IEC.
Probénécide: Un traitement préalable par le probénécide peut accentuer la réponse pharmacodynamique des IEC. Un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire.
Les substances suivantes n'influencent pas la cinétique du chlorhydrate de bénazépril: hydrochlorthiazide, furosémide, chlortalidone, digoxine, propanolol, aténolol, nifédipine, amlodipine, naproxène, acide acétylsalicylique et cimétidine. Inversement, le chlorhydrate de bénazépril n'influence pas de manière notable la cinétique des substances susmentionnées (la cinétique de la cimétidine n'a pas été étudiée).

Grossesse/Allaitement

Cibacen ne doit pas être utilisé par principe chez la femme enceinte (cf. «Contre-indications»).
Des effets toxiques indirects sur la reproduction après administration de chlorhydrate de bénazépril, attribuables à la toxicité maternelle, sont décrits dans la rubrique «Données précliniques».
Grossesse
La prise de Cibacen pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut entraîner des lésions rénales ainsi que des malformations de la face et du crâne chez le fœtus. Le fœtus peut être exposé à un risque d'hypotension in utero. On a observé chez certains nouveau-nés un poids de naissance inférieur à la normale, une perfusion rénale abaissée et une anurie. On a signalé chez la mère un oligoamnios sans doute en rapport avec l'hypofonctionnement rénal chez le fœtus.
L'utilisation d'inhibiteurs ECA pendant le premier trimestre de la grossesse a été reliée à un risque potentiellement accru de lésions congénitales.
Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, arrêter aussi rapidement que possible les inhibiteurs ECA (dont Cibacen) et surveiller régulièrement le développement fœtal. Il faut attirer l'attention des femmes en âge de procréer sur les risques éventuels et ne leur administrer des inhibiteurs ECA qu'après avoir délivré des conseils minutieux et évalué les risques et bénéfices individuels.
Il est important de soumettre les nouveau-nés exposés à un IEC in utero à une surveillance étroite afin de s'assurer que le débit urinaire est suffisant, qu'aucune hyperkaliémie n'est présente et que la TA est normale. Le cas échéant, il conviendra de prendre les mesures appropriées, comme p.ex. réhydratation ou dialyse pour faciliter l'élimination de l'IEC de la circulation.
Allaitement
On a constaté que le bénazépril et le bénazéprilate passent dans le lait maternel, mais les concentrations maximales ne se sont élevées qu'à 0.3% de celles qui ont été mesurées dans le plasma. La fraction de bénazéprilate atteignant la circulation systémique du nourrisson devrait être négligeable.
Bien qu'une atteinte du nourrisson soit très improbable, l'utilisation de Cibacen est déconseillée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme pour tous les antihypertenseurs, la prudence est de rigueur si le patient conduit ou utilise des machines.

Effets indésirables

Les fréquences étaient définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Les effets indésirables sont listés dans chaque groupe de fréquence par ordre de sévérité décroissant.
Cibacen s'est avéré bien toléré. Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec Cibacen ou d'autres IEC. Les effets indésirables observés chez l'enfant semblent semblables à ceux observés chez l'adulte. Neuf enfants (8.4%) ont développé des effets indésirables sévères pendant les différentes phases du traitement, un enfant ayant signalé un effet indésirable sévère (infection de l'appareil urinaire) aussi bien pendant la phase d'augmentation de la dose que pendant la phase «open label». Cinq des effets indésirables sévères annoncés touchant l'appareil urinaire ont compris 2 insuffisances rénales aiguës et rejets du greffon rénal, 1 cas d'augmentation de la créatininémie chez un patient transplanté rénal et 2 hospitalisations multiples pour infections de l'appareil urinaire. Les 4 autres cas d'effets indésirables sévères ont été 1 crise hypertensive ayant régressé à l'arrêt du chlorhydrate de bénazépril, 1 occlusion intestinale, 1 apnée sévère du sommeil et 1 patient présentant des idées suicidaires (dépression préexistante). Aucune information n'existe sur l'administration à long terme chez les patients pédiatriques ni sur son effet sur la croissance, la puberté et le développement en général.
Système sanguin et lymphatique
Très rares: anémie hémolytique; thrombopénie (cf. «Mises en garde et précautions: Agranulocytose/neutropénie»).
Système immunitaire
Rares: œdème de Quincke, œdème des lèvres ou de la face (cf. «Mises en garde et précautions: Réactions anaphylactoïdes et apparentées»).
Système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges, asthénie.
Rares: somnolence, insomnie, nervosité et paresthésies.
Très rares: troubles du goût.
Oreille et conduit auditif
Très rares: acouphènes.
Cœur
Fréquents: palpitations.
Rares: hypotension orthostatique, douleurs thoraciques, angine de poitrine, arythmies.
Très rares: infarctus du myocarde.
Vaisseaux
Fréquents: troubles orthostatiques.
Rares: hypotension symptomatique.
Organes respiratoires
Fréquents: toux, symptômes d'une infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: troubles gastro-intestinaux non spécifiques.
Rares: diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
Très rares: pancréatite.
Foie et bile
Rares: hépatite (principalement cholestatique), ictère cholestatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Peau
Fréquents: éruptions cutanées, réactions vasomotrices, prurit, photosensibilité.
Rares: dans de rares cas, un pemphigus a été observé au cours d'un traitement par un IEC.
Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
Système musculosquelettique
Rares: arthralgies, arthrite, myalgie.
Reins et voies urinaires
Fréquents: pollakiurie.
Rares: augmentation de l'azotémie, augmentation de la créatinine sérique.
Très rare: trouble de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables suivants de fréquence indéterminée et apparus lors de l'utilisation du bénazépril ont été rapportés après la commercialisation: angio-œdèmes de l'intestin grêle, réactions anaphylactoïdes, hyperkaliémie, agranulocytose, neutropénie, trouble visuel (voir «Mises en garde et précautions»).
Examens
Comme pour les autres IEC, une légère augmentation de l'azotémie et de la créatinine sérique, réversible à l'arrêt du traitement, a été observée chez moins de 0.1% des patients présentant une hypertension essentielle traitée par Cibacen seul. Le risque de telles augmentations est plus grand chez les malades recevant simultanément des diurétiques ou chez les sujets présentant une sténose de l'artère rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Symptômes
On dispose d'une expérience très limitée sur le surdosage de Cibacen. Le signe majeur devrait en être une hypotension marquée pouvant s'accompagner de troubles électrolytiques et d'une insuffisance rénale.
Traitement
Si la prise est récente, l'administration de charbon activé peut être envisagée. Une décontamination gastrique (p.ex. vomissements, lavage gastrique) peut être envisagée précocement après la prise dans des cas individuels.
Les patients doivent être étroitement surveillés sur le plan de la pression artérielle et des symptômes cliniques. Des mesures de soutien doivent être prises pour maintenir une hydratation et une pression artérielle systémique suffisantes.
En cas d'hypotension prononcée, une solution saline physiologique doit être administrée par voie intraveineuse; l'administration de vasopresseurs (p.ex. catécholamines i.v.) peut être envisagée en fonction de l'état clinique.
Bien que le bénazéprilate (métabolite actif) ne soit dialysable que dans des proportions minimes, le recours à la dialyse peut être envisagé lors d'un surdosage en présence d'une fonction rénale gravement altérée, afin de favoriser l'élimination.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09AA07
Mécanisme d'action
Cibacen (chlorhydrate de bénazépril) est une prodrogue qui, après hydrolyse dans l'organisme, se transforme en métabolite active bénazéprilate. Celui-ci inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et bloque ainsi la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II. Il diminue tous les effets dont l'angiotensine II est le médiateur, c'est-à-dire la vasoconstriction et la production d'aldostérone qui favorise la réabsorption hydrosodée dans les tubules rénaux et accroît le débit cardiaque. Cibacen atténue l'augmentation réflexe de la fréquence cardiaque due à la vasodilatation.
Pharmacodynamique
Hypertension
Comme d'autres inhibiteurs ECA, Cibacen empêche également la dégradation de la bradykinine - substance vasodilatatrice - par la kininase; cette inhibition joue vraisemblablement un rôle dans l'effet hypotenseur produit.
Quel que soit le degré de l'hypertension, l'administration de Cibacen entraîne une baisse de la tension artérielle, que le malade soit assis, couché ou debout.
Chez la majorité des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste environ 1 h après l'administration d'une dose orale unique; la réduction tensionnelle maximale est atteinte après 2-4 h. L'action antihypertensive persiste au minimum 24 h après la prise. Pour chaque dosage et en traitement continu, la baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue au bout d'une semaine et se maintient en cas de traitement au long cours. L'effet antihypertenseur est indépendant de l'origine ethnique, de l'âge ou de l'activité initiale de la rénine plasmatique et n'est pas notablement différent chez les patients ayant un régime hypersodé et chez ceux ayant un régime hyposodé.
L'arrêt brusque de Cibacen n'a pas entraîné d'augmentation rapide de la TA. Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, des doses uniques de Cibacen ont entraîné un accroissement de la perfusion rénale, sans influer sur le TFG.
Les effets antihypertenseurs de Cibacen et des diurétiques thiazidiques sont synergiques. L'utilisation conjointe de Cibacen et d'autres antihypertenseurs, y compris les bêtabloquants et les antagonistes du calcium, produit généralement une baisse tensionnelle supplémentaire.
Insuffisance cardiaque
L'administration de Cibacen à des patients atteints d'insuffisance cardiaque et préalablement traités par un digitalique et un diurétique a entraîné une augmentation du débit cardiaque et une meilleure tolérance à l'effort, une diminution de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique et de la TA. La fréquence cardiaque a subi une légère diminution. Chez ces patients, le Cibacen a en outre permis d'obtenir une amélioration des symptômes tels qu'asthénie, râles et œdèmes et du stade selon la classification NYHA (New York Heart Association). Des essais cliniques ont montré la persistance de l'amélioration des paramètres hémodynamiques sur 24 h avec une prise quotidienne.
Enfants
Dans une étude clinique menée chez 107 patients pédiatriques âgés de 7 à 16 ans et présentant une pression artérielle systolique ou diastolique supérieure au 95e percentile, les patients ont reçu initialement 0.1 ou 0.2 mg/kg de chlorhydrate de bénazépril. Celui-ci a été augmenté à 0.3 ou à 0.6 mg/kg en respectant une dose maximale de 40 mg 1 fois par jour.
Après un traitement de 4 semaines, les 85 patients chez lesquels le traitement avait réduit la pression artérielle, ont été randomisés soit dans le groupe placebo soit dans le groupe bénazépril. Le groupe bénazépril a été divisé en 3 dosages: faible (5 mg ou 10 mg par jour selon le poids corporel), moyen (10 mg ou 20 mg par jour selon le poids corporel) et élevé (20 mg ou 40 mg par jour selon le poids corporel). 2 semaines après la randomisation, la pression artérielle (systolique et diastolique) a augmenté dans le groupe placebo de 4 à 6 mmHg de plus que dans le groupe bénazépril. Aucun effet dose-dépendant n'a été observé pour les 3 dosages.

Pharmacocinétique

Absorption
Au moins 37% d'une dose orale de chlorhydrate de bénazépril sont absorbés. La prodrogue se transforme ensuite rapidement en bénazéprilate, le métabolite pharmacologiquement actif.
Après prise orale à jeun de chlorhydrate de bénazépril, les concentrations plasmatiques maximales de bénazépril sont atteintes en 30 min, celles de bénazéprilate en 60-90 min. Après administration orale de chlorhydrate de bénazépril, la biodisponibilité absolue du bénazéprilate correspond à environ 28% de la valeur atteinte après l'administration intraveineuse du métabolite lui-même.
La prise du médicament après un repas retarde l'absorption du chlorhydrate de bénazépril, mais n'affecte pas la quantité absorbée et transformée en bénazéprilate. Aussi est-il possible de prendre le chlorhydrate de bénazépril pendant ou entre les repas.
Dans la fourchette posologique de 5 à 20 mg, l'AUC (aire sous la courbe des concentrations) ainsi que les concentrations plasmatiques maximales de bénazépril et de bénazéprilate sont approximativement proportionnelles à la dose.
On observe des déviations faibles mais statistiquement significatives de cette relation de proportionnalité avec la dose lorsqu'on étudie une fourchette posologique plus large, allant de 2 à 80 mg. Ce phénomène peut être dû au fait que le bénazéprilate se lie jusqu'à saturation à l'ECA.
Distribution
Le bénazépril et le bénazéprilate se lient aux protéines sériques humaines (principalement l'albumine) à raison d'environ 95%.
L'âge du patient n'a pas d'influence sur la liaison protéique. Le volume de distribution du bénazéprilate à l'état d'équilibre est d'environ 9 l.
La cinétique n'est pas modifiée lors de l'administration de doses répétées (5-20 mg 1×/d). Il ne se produit pas d'accumulation de bénazépril. On ne constate qu'une accumulation minime du bénazéprilate; l'AUC à l'état d'équilibre est environ 20% plus élevée que la valeur à 24 h atteinte après la première administration. La demi-vie réelle de l'accumulation du bénazéprilate est de 10 ou 11 h. L'état d'équilibre est atteint après 2 à 3 jours.
Métabolisme
Le degré de métabolisation du bénazépril est important. Le métabolite principal est le bénazéprilate. On suppose que la conversion du bénazépril en bénazéprilate se produit surtout au niveau du foie par hydrolyse enzymatique. Deux autres métabolites formés sont: les conjugués acylés de l'acide glucuronique du bénazépril et du bénazéprilate.
Élimination
La pharmacocinétique est caractérisée par une élimination rapide du bénazépril du plasma (complète en 4 heures) et une élimination biphasique du bénazéprilate; la demi-vie d'élimination initiale de ce dernier est d'environ 3 heures et la demi-vie terminale d'environ 22 heures. La phase terminale de l'élimination du bénazéprilate, à partir de la 24ème heure, reflète probablement une forte liaison de la substance à l'ECA.
La clairance métabolique est la voie d'élimination principale du bénazépril. Le bénazéprilate est éliminé par les reins et la bile, l'élimination rénale dominant nettement chez les sujets ayant une fonction rénale normale. La clairance métabolique du bénazéprilate systémique a une importance secondaire. Après administration d'une dose orale de chlorhydrate de bénazépril, moins de 1% de la dose est éliminé dans les urines sous forme de bénazépril, mais environ 20% de la dose l'est sous forme de bénazéprilate.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients hypertendus
Chez les patients hypertendus, les concentrations plasmatiques minimales de bénazéprilate présentent, à l'état d'équilibre, une corrélation avec la dose quotidienne.
Patients insuffisants cardiaques
Cette pathologie n'influe ni sur l'absorption du bénazépril ni sur sa conversion en bénazéprilate. L'élimination étant légèrement plus lente, les concentrations plasmatiques minimales de bénazéprilate à l'état d'équilibre sont un peu plus élevées chez ce type de patients que chez les volontaires sains ou les patients atteints d'hypertension.
Sujets âgés, insuffisance rénale discrète à modérée, syndrome néphrotique et troubles fonctionnels hépatiques
La cinétique du bénazépril et du bénazéprilate n'est affectée que de façon minime par l'âge, une insuffisance rénale discrète à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 ml/min à 80 ml/min) ou un syndrome néphrotique. Lors d'une dysfonction hépatique due à une cirrhose, la cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pas affectées; un ajustement posologique n'est donc pas nécessaire chez de tels patients.
Insuffisance rénale sévère et affection rénale en phase terminale
La cinétique du bénazéprilate est nettement modifiée lors d'une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min); c'est pourquoi une réduction posologique s'impose du fait d'une élimination plus lente et d'une accumulation accrue. Le bénazépril et le bénazéprilate sont éliminés du plasma même au stade terminal d'une affection rénale, la cinétique étant semblable à celle observée dans l'insuffisance rénale sévère. L'élimination extrarénale (c'est-à-dire métabolique ou biliaire) compense ainsi en partie le déficit d'excrétion rénale.
Hémodialyse
Une hémodialyse régulière, débutée au moins 2 h après l'administration de chlorhydrate de bénazépril, ne modifie pas de façon significative les taux plasmatiques du bénazépril et du bénazéprilate. C'est pourquoi il n'est pas nécessaire de donner une dose supplémentaire après la dialyse. La quantité de bénazéprilate éliminée par dialyse est faible.
Enfants
La clearance a été déterminée chez des enfants hypertendus (N=45) âgés de 6 à 16 ans, ayant reçu plusieurs fois par jour du chlorhydrate de bénazépril (0.1–0.5 mg/kg). Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, la clearance du bénazéprilate a été de 0.35 l/h/kg. Cette valeur est deux fois plus élevée que la clearance des adultes sains ayant reçu une dose unique de 10 mg (0.13 l/h/kg). Chez les adolescents âgés de 13 à 16 ans, la clearance a été de 0.17 l/h/kg, ce qui est 27% plus élevé que la clearance chez l'adulte sain. La demi-vie d'élimination terminale du bénazéprilate chez les patients pédiatriques a été de 5 h environ, ce qui correspond au tiers de la demi-vie observée chez l'adulte.

Données précliniques

Cancérogénicité
On a observé lors d'études à long terme (jusqu'à 2 ans) sur des rats et des souris que le chlorhydrate de bénazépril ne possédait pas d'effet oncogène.
Mutagénicité
In vivo et in vitro, le chlorhydrate de bénazépril n'a pas présenté de résultats en faveur d'une mutagénicité.
Toxicologie de reproduction
Aucune altération du pouvoir reproductif des rats mâles ou femelles n'a été observée lors de l'administration répétée de doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour de chlorhydrate de bénazépril.
Les résultats de plusieurs études de toxicité de reproduction et de développement indiquent en résumé que le chlorhydrate de bénazépril n'est pas directement embryotoxique, foetotoxique ou tératogène. Une toxicité maternelle a occasionnellement été observée à la plus faible dose étudiée dans toutes les études. Des effets sur la progéniture en rapport avec le principe actif ont été retrouvés chez le rat et la souris, sous forme de retards de développement qui ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle. Chez le lapin, une augmentation statistiquement significative de la mortalité à une dose de 1 et 5 mg/kg de chlorhydrate de bénazépril a été attribuée à l'augmentation de la sensibilité (hypotension marquée) des lapins au principe actif pharmacologique. Lors de l'administration d'une solution saline physiologique supplémentaire à la place de l'eau potable normale pendant la période de l'exposition, une tolérance accrue au chlorhydrate de bénazépril a été observée chez le lapin. Les effets toxiques (sur la reproduction) chez le lapin ont donc été attribués à un effet spécifique de l'espèce et de la classe de substances (p.ex. inhibiteur ECA).
Toxicité chez l'enfant et l'adolescent
Aucune étude non clinique n'a été réalisée sur la toxicité potentielle du chlorhydrate de bénazépril dans ce groupe de patients.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Comprimés filmés à 5 mg: Conserver à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Comprimés filmés à 10 mg et 20 mg: Conserver à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

50583 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés sécables à 5 mg: 28. [B]
Comprimés pelliculés sécables à 10 mg: 28 et 98. [B]
Comprimés pelliculés sécables à 20 mg: 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Août 2018.