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Composition

Principes actifs
Timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipients
Bromure de benzododécinium, gomme de gellane (Gelrite®), trométamol, mannitol et de l'eau .

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la pression intraoculaire dans les affections suivantes:
·hypertension intraoculaire;
·glaucome chronique à angle ouvert;
·aphakie compliquée d'un glaucome;
·glaucome secondaire (chez certains patients seulement);
·angle iridocornéen étroit chez les patients avec antécédents de fermeture spontanée ou iatrogène de l'angle dans l'œil adelphe (cf. «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
La dose initiale usuelle est de 1 goutte de Timoptic-XE 0,25% une fois par jour dans l'œil malade. En cas de réponse insuffisante, porter la dose à 1 goutte de Timoptic-XE 0,5% 1x/jour.
Avant chaque emploi, il faut retourner le flacon fermé et l'agiter une fois vigoureusement.
Au besoin, un traitement concomitant comportant un myotique, de l'adrénaline et l'administration systémique d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique peut être instauré. En cas d'application topique d'autres médicaments, il convient de respecter un intervalle d'au moins 10 minutes avant d'appliquer Timoptic-XE.
Mode d'administration
La résorption systémique est réduite lorsqu'on pratique une occlusion naso-lacrymale ou ferme les paupières pendant deux minutes. Cela peut contribuer à renforcer les effets localisés.
Lors du passage de Timoptic par Timoptic-XE, il convient d'arrêter Timoptic après la dernière dose journalière, puis d'instaurer le traitement par Timoptic-XE à la même concentration le jour suivant.
Lors du passage d'un autre bêta-bloquant local à Timoptic-XE, il convient d'arrêter la première médication après la dernière dose journalière puis d'instaurer le traitement par Timoptic-XE le lendemain en commençant par 1 goutte de solution à 0,25% 1×/jour dans l'œil atteint. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être portée à 1 goutte de Timoptic-XE 0,5% 1×/jour.
Lors du passage d'un autre antiglaucomateux – autre qu'un bêtabloquant ophtalmique topique – à Timoptic-XE, il est recommandé de maintenir cette médication et d'y ajouter Timoptic-XE à raison de 1 goutte de solution à 0,25% 1×/jour dans chaque œil malade. Le lendemain, on arrêtera l'antiglaucomateux utilisé précédemment et l'on continuera avec Timoptic-XE. Si une augmentation de la dose s'avère nécessaire, passer à 1 goutte de solution à 0,5% 1×/jour.
Remarques concernant l'utilisation
Les patients doivent être rendus attentifs au fait qu'ils doivent éviter tout contact entre l'extrémité du flacon compte-gouttes et l'œil ou les structures avoisinantes.
Par ailleurs, on informera les patients qu'une manipulation incorrecte des gouttes ophtalmiques peut entraîner la contamination de celles-ci par des bactéries, ce qui est susceptible de provoquer des infections oculaires. L'utilisation d'un collyre contaminé peut conduire à une lésion grave de l'œil, suivie d'une perte de la vision.
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité des gouttes oculaires Timoptic-XE chez les enfants et les adolescents n'ont fait l'objet d'aucune étude à ce jour.

Contre-indications

Timoptic-XE est contre-indiqué chez les patients présentant les états suivants:
·maladie respiratoire réactive, y compris asthme bronchique, des antécédents d'asthme bronchique ou bronchopneumopathie chronique obstructive sévère;
·bradycardie sinusale, dysfonction sinusale, y compris bloc sino-atrial, bloc atrio-ventriculaire du 2e ou du 3e degré, non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique;
·hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le maléate de timolol passe dans la circulation générale. Du fait de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d'autres effets indésirables identiques à ceux observés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent se produire. La fréquence de survenue des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique est plus faible qu'après administration par voie générale. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Troubles cardiaques
Une insuffisance cardiaque préexistante doit être contrôlée de façon adéquate avant le début du traitement par Timoptic-XE. Les signes d'une aggravation de maladies cardio-vasculaires (p.ex. cardiopathie coronarienne, angor de Prinzmetal, hypotension), y compris insuffisance cardiaque, doivent être surveillés chez les patients ayant des antécédents. La fréquence cardiaque doit également être contrôlée et un traitement avec d'autres principes actifs doit être envisagé. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leurs effets négatifs sur le temps de conduction cardiaque, les bêta-bloquants ne doivent être utilisés qu'avec prudence chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.
Des incidents cardiologiques – et de rares cas de décès – ont été rapportés après l'administration de timolol chez des patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante.
Troubles respiratoires
Des réactions respiratoires pouvant aller jusqu'au décès suite à un bronchospasme ont été observées chez des patients asthmatiques sous Timoptic. Il s'agit là de complications potentielles d'un traitement par Timoptic-XE.
Timoptic-XE doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée, et uniquement si les bénéfices potentiels sont plus importants que les risques éventuels.
Troubles vasculaires
Les patients présentant des dysfonctionnements et troubles circulatoires périphériques sévères (p.ex. formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Masquage de symptômes d'hypoglycémie chez les patients diabétiques
Les bêta-bloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients susceptibles de développer une hypoglycémie spontanée et les patients diabétiques (surtout dans le cas d'un diabète mal stabilisé) qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë.
Masquage d'une thyréotoxicose
Les bêta-bloquants peuvent masquer certains signes cliniques d'hyperparathyroïdie (p.ex. tachycardie). Les patients chez lesquels le développement d'une thyréotoxicose est suspecté doivent être surveillés attentivement pour éviter un arrêt abrupt des bêta-bloquants, pouvant provoquer une crise thyréotoxique.
Anesthésie dans le cadre d'opérations
La nécessité ou le besoin d'arrêter l'administration des bêta-bloquants avant une intervention chirurgicale majeure font l'objet de controverses. Si nécessaire, les effets du bêta-bloquant peuvent être neutralisés pendant l'opération par des doses suffisantes d'un agoniste des récepteurs adrénergiques.
Maladies cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladie cornéenne doivent être traités avec prudence.
Autres
Lorsqu'on prescrit Timoptic-XE à des patients sous traitement bêta-bloquant oral, il faut veiller à un éventuel effet additif sur la pression intraoculaire ou aux effets indésirables systémiques connus des bêta-bloquants. L'utilisation de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Chez les patients atteints d'un glaucome par fermeture de l'angle, le premier objectif thérapeutique doit être la réouverture de l'angle irido-cornéen. Pour ce faire, il y a lieu de réduire le diamètre pupillaire par instillation d'un myotique. Timoptic-XE n'a que peu ou pas d'effet sur la pupille.
Lorsqu'on a recours à Timoptic-XE pour réduire l'hypertension intraoculaire chez un patient atteint d'un glaucome par fermeture de l'angle, il ne faut pas l'utiliser seul, mais en association à un myotique.
Des cas de décollement de la choroïde consécutifs à l'administration thérapeutique d'inhibiteurs de la production d'humeur aqueuse (p.ex. timolol, acétazolamide) après des infiltrations ont été signalés.
Comme d'autres antiglaucomateux, le maléatt de timolol a engendré une accoutumance au maléate de timolol chez quelques patients soumis à un traitement prolongé. En revanche, dans le cadre des études cliniques ayant porté sur 164 patients suivis pendant au moins trois ans, aucune variation notable de la pression intraoculaire moyenne n'a été constatée depuis la stabilisation initiale. Ceci montre que la réduction de la pression intra-oculaire reste stable sous maléate de timolol.
Les patients dont l'anamnèse fait état d'atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes sont susceptibles lorsqu'ils reçoivent des bêta-bloquants de présenter une réaction exagérée lors d'une ré-exposition à ces allergènes, qu'elle soit fortuite ou à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Chez ces patients, le traitement des réactions anaphylactiques avec la posologie usuelle d'adrénaline peut rester sans effet.
Bien que le Timoptic-XE n'influence que peu ou pas le diamètre pupillaire, des cas de mydriase ont été observés lors de traitements associant le Timoptic-XE à l'adrénaline. L'administration concomitante de Timoptic-XE et d'adrénaline peut provoquer une mydriase.
Lorsque Timoptic-XE est utilisé en même temps qu'un anticalcique oral ou un médicament entraînant une déplétion en catécholamines, un antiarythmique (y compris amiodarone), un digitalique, un parasympathomimétique, de la guanéthidine ou d'autres bèta-bloquants, des effets additifs sont possibles et il peut se produire une hypotension et/ou une bradycardie prononcée (voir «Interactions»).
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Timoptic-XE n'a pas été étudié chez les adolescents et les enfants de moins de 18 ans.
Information destinée aux porteurs de lentilles de contact
Le Timoptic-XE n'a pas été étudié chez les porteurs de lentilles de contact. Une étude clinique a démontré que le temps nécessaire à l'élimination oculaire de 50% de gel est de 30 minutes.

Interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le timolol.
Médicaments vidant les réserves de catécholamines
Il est conseillé de surveiller étroitement les patients recevant, outre des bêta-blockants, des médicaments entraînant une déplétion en catécholamines, tels que la réserpine, étant donné qu'un effet additif peut se produire, pouvant entrâiner une hypotension et/ou une bradycardie prononcée, dont les manifestations consistent en vertiges, syncopes ou hypotension orthostatique.
Anticalciques
Les anticalciques oraux peuvent s'avérer utiles en combinaison avec des bêta-bloquants lorsque la fonction cardiaque est normale, mais il vaut mieux y renoncer en cas d'altération.
Les anticalciques intraveineux ne doivent être utilisés qu'avec une grande prudence chez les patients recevant un bêta-bloquant oral.
L'administration simultanée de bêta-bloquants et d'un anticalcique présente un risque potentiel d'hypotension, de troubles de la conduction AV et d'insuffisance ventriculaire gauche. Le type d'effet secondaire dépend du genre d'anticalcique utilisé. Les dérivés de la dihydropiridine, tels que la nifédipine, peuvent entraîner une hypotension, le vérapamil et le diltiazem provoquant plutôt des troubles de la conduction AV ou une insuffisance ventriculaire gauche, lorsqu'ils sont combinés à un bêta-bloquant.
Digitaline
L'administration simultanée de bêta-bloquants et de digitaline soit avec le diltiazem, soit avec le vérapamil peut provoquer un ralentissement de la conduction AV.
La possibilité d'un bêta-blocage systémique (p.ex. diminution de la fréquence cardiaque, dépression) au cours d'un traitement combiné aux inhibiteurs du CYP2D6 (p.ex. quinidine, ISRS) et le timolol a été rapportée.
Les bêta-bloquants oraux peuvent aggraver l'hypertension réapparaissant après l'arrêt de la clonidine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.
On ne dispose pas de données adéquates sur l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les études épidémiologiques n'ont révélé aucun risque de malformation, mais elles ont montré un risque de retard de la croissance intra-utérine lors d'une administration orale de bêta-bloquants. On a également observé des signes et symptômes d'effets bêta-bloquants (p.ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) chez les nouveau-nés dont la mère avait reçu des bêta-bloquants jusqu'à l'accouchement. Si ce médicament est utilisé jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant ses premiers jours de vie.
Conseil pour la réduction de la résorption systémique: voir «Posologie/Mode d'emploi».
Allaitement
Le timolol a été retrouvé dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables sévères chez le nouveau-né, il faut choisir – selon l'importance du médicament pour la mère – d'abandonner soit l'utilisation du médicament, soit l'allaitement.
Conseil pour la réduction de la résorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il existe des effets indésirables associés au Timoptic-XE qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines chez certains patients (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ce médicament peut, comme d'autres produits ophtalmologiques topiques, être résorbé dans la circulation systémique. Son administration locale peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux d'un traitement bêta-bloquant systémique.
L'incidence d'effets indésirables systémiques après une instillation locale est plus faible qu'en cas d'administration par voie générale.
Les effets indésirables cités incluent les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
L'effet indésirable le plus fréquemment mentionné lors des études cliniques sur le Timoptic-XE a été un trouble de la vision (6,0%), d'une durée de 30 secondes à 5 minutes après l'administration.
Les effets indésirables suivants ont été observés sous Timoptic-XE dans le cadre d'études cliniques ou depuis la mise sur le marché.
Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «cas isolés» (fréquence ne pouvant pas être estimée d'après les données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: lupus érythémateux disséminé.
Affections du système immunitaire
Rares: signes et symptômes de réactions allergiques y compris anaphylaxie, angio-œdème, urticaire, éruptions cutanées locales et généralisées.
Cas isolés: prurit.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Cas isolés: hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression.
Rares: insomnies, cauchemars, perte de la mémoire.
Cas isolés: hallucination.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: vertiges.
Rares: augmentation des signes et des symptômes d'une myasthénie grave, paresthésie, accident vasculaire cérébral.
Affections oculaires
Fréquents: vue trouble, signes et symptômes d'irritations oculaires, y compris blépharite, kératite, diminution de la sensibilité de la cornée et sécheresse oculaire.
Occasionnels: troubles de la vision, y compris modifications de la réfraction (dans certains cas, après l'arrêt du traitement myotique).
Rares: diplopie, ptose, décollement de la choroïde après chirurgie de filtration (voir «Mises en garde et précautions»).
Cas isolés: sensation de brûlure et de piqûre, conjonctivite, sécrétion, sensation de corps étranger, démangeaisons, larmoiement, rougeur, érosion de la cornée.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: acouphène.
Troubles cardiaques
Occasionnels: bradycardie.
Rares: arythmie, bloc cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, arrêt cardiaque, œdème, douleurs thoraciques.
Cas isolés: bloc AV.
Affections vasculaires
Occasionnels: syncope.
Rares: hypotension, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud, mains et pieds froids.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Rares: bronchospasme (surtout chez les patients souffrant de troubles bronchospastiques pré-existants), insuffisance respiratoire, toux.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, dyspepsie.
Rares: diarrhée, sécheresse buccale.
Cas isolés: dysgueusie, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: alopécie, éruptions cutanées psoriasiformes ou exacerbation d'un psoriasis.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Cas isolés: myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: maladie de La Peyronie, diminution de la libido.
Cas isolés: dysfonction sexuelle.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthénie, fatigue.
Effets indésirables potentiels
Les effets indésirables observés dans la pratique clinique sous maléate de timolol administré par voie orale peuvent être considérés comme des effets indésirables potentiels du maléate de timolol utilisé en tant que collyre.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il existe des rapports faisant état de surdosages accidentels avec le le collyre contenant du timolol, ayant entraîné des effets systémiques semblables à ceux observés lors de l'utilisation systémique de bêta-bloquants, par exemple des vertiges, des maux de tête, un souffle court, une bradycardie, un bronchospasme et un arrêt cardiaque.
Traitement
Les mesures thérapeutiques suivantes sont recommandées:
1. Bradycardie symptomatique:
Provoquer un blocage du parasympathique par injection i.v. de 0,25 à 2 mg de sulfate d'atropine. En cas de persistance de la bradycardie, injection i.v. prudente de chlorhydrate d'isoprénaline. Dans les cas réfractaires, l'utilisation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérer nécessaire.
2. Bloc cardiaque (2ème ou 3ème degré):
Utiliser du chlorhydrate d'isoprénaline ou utiliser un stimulateur cardiaque par voie transveineuse
3. Hypotension:
Administrer un sympathicomimétique hypertenseur tel que la dopamine, la dobutamine ou le lévartérénol. Le chlorhydrate de glucagon s'est avéré utile dans les cas réfractaires.
4. Insuffisance cardiaque aiguë:
Instaurer immédiatement le traitement classique avec digitalique et diurétique ainsi que de l'oxygène. Dans les cas réfractaires, l'administration i.v. d'aminophylline est recommandée; on peut la faire suivre, au besoin, par l'administration de chlorhydrate de glucagon, lequel s'est avéré utile dans ces cas-là.
5. Bronchospasme:
Chlorhydrate d'isoprénaline; éventuellement, administration supplémentaire d'aminophylline.
La dialyse du timolol est difficile à réaliser.
Le timolol est difficilement dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
S01ED01
Mécanisme d'action
Timoptic-XE est une nouvelle formulation de Timoptic, contenant comme substance véhiculant une solution aqueuse de Gelrite®. Gelrite est le nom commercial d'un hétéropolysaccharide anionique extrêmement pur, extrait de la «gomme de gellane». En solution aqueuse, le Gelrite forme, à basse concentration de polymère et en présence de cations, un gel clair et transparent. Au contact du film lacrymal précornéen, Timoptic-XE forme un gel.
Lors d'études cliniques, Timoptic-XE appliqué une fois par jour a montré la même efficacité que Timoptic appliqué deux fois par jour.
La substance véhiculant de Timoptic-XE, le Gelrite, augmente le temps de contact de la substance active avec l'œil.
Le collyre Timoptic-XE réduit la pression intraoculaire, élevée ou normale, qu'elle soit liée ou non à un glaucome.
Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non sélectif, sans activité sympathicomimétique intrinsèque notable, sans action directe sur le myocarde et dépourvu de propriétés anesthésiques locales (stabilisatrices de membrane).
Timoptic-XE possède un profil d'effets indésirables comparable à ceux de Timoptic. Sous Timoptic-XE, on a observé moins de cas de bradycardie que sous Timoptic. Lors des trois études comparatives comparant l'efficacité de Timoptic-XE 0,5% une fois par jour à celle de Timoptic 0,5% deux fois par jour, Timoptic-XE réduisait moins la fréquence cardiaque que Timoptic. Au total (24 heures après application de Timoptic-XE, 12 heures après application de Timoptic) la diminution moyenne de la fréquence cardiaque était, sous Timoptic-XE, de 0,8 pulsations par minute, contre 3,6 sous Timoptic; par contre deux heures après application la diminution moyenne de la fréquence cardiaque était comparable (3,8 pulsations par minute pour Timoptic-XE et 5 pour Timoptic). Une vision trouble passagère apparaît plus souvent chez les patients après l'application de Timoptic-XE.
Le mécanisme d'action exact par lequel Timoptic-XE réduit la pression intraoculaire n'est pas actuellement élucidé. Les recherches effectuées à l'aide de la fluorescéine et de la tonographie font penser que cet abaissement pourrait être lié en premier lieu à une baisse de la production d'humeur aqueuse. Cependant, d'autres essais ont montré que le collyre augmentait légèrement l'écoulement de l'humeur aqueuse. Contrairement aux myotiques, Timoptic-XE réduit la pression intraoculaire sans produire d'effet notable sur l'accommodation ou le diamètre pupillaire, voire aucun. Lorsqu'on remplace un myotique par Timoptic-XE chez ces patients, il est parfois nécessaire de corriger les erreurs de réfraction après que les effets du myotique se sont estompés.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Voir «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

En général, l'effet du maléate de timolol se manifeste rapidement, environ 20 minutes après l'instillation des gouttes. Après 2-4 heures, la réduction de la pression intraoculaire atteint son maximum. Aux concentrations 0,25% et 0,5%, Timoptic-XE reste significativement efficace pendant 24 heures.
En application topique sous forme de collyre, le maléate de timolol peut passer dans la circulation générale. Bien que les concentrations plasmatiques soient faibles (ng/ml), voire indécelables, elles peuvent provoquer des réactions cardiovasculaires ou respiratoires chez certains patients.
Au cours d'une étude portant sur la concentration plasmatique du médicament chez 6 volontaires, l'exposition systémique au timolol après une application topique de collyre de Timoptic-XE à 0,5% une fois par jour le matin a été déterminée. La concentration plasmatique maximale moyenne après la dose matinale était de 0,28 ng/ml.
Absorption
Non applicable.
Distribution
Non applicable.
Métabolisme
Non applicable.
Élimination
Non applicable.

Données précliniques

Mutagénicité
Le timolol n'a montré une activité mutagène ni in vivo (test du micronoyau chez la souris et test cytogénétique, avec des doses pouvant aller jusqu'à 800 mg/kg de PC), ni in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, avec des concentrations pouvant aller jusqu'à 100 mcg/ml). Une augmentation statistiquement significative (p <0,05) du nombre de révertants observée dans le cadre d'un test Ames avec la souche TA 100 aux concentrations les plus élevées de timolol, c'est-à-dire 5 ou 10 mg/cupule, a été considérée comme étant biologiquement non significative.
Carcinogénicité
Durant une étude de deux ans avec le timolol administré par voie orale à des rats, une augmentation statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des phéochromocytomes de la surrénale a été constatée chez des rats du sexe masculin ayant reçu 300 mg/kg de PC/jour (ce qui correspond à 42'000 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain). Chez les rats pour lesquels l'exposition s'est montée à 14'000 fois l'exposition correspondante chez l'être humain, de telles modifications ne sont pas apparues.
Une étude avec le timolol pris par voie orale, menée chez des souris durant toute leur vie, a démontré une hausse statistiquement significative (p <0,05) de l'apparition de tumeurs pulmonaires bénignes et malignes, de polypes utérins bénins ainsi que d'adénocarcinomes mammaires chez des souris de sexe féminin ayant été traitées à la dose de 500 mg/kg de PC/jour (ce qui correspond à près de 71'000 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'homme). Avec des doses de 5 ou 50 mg/kg de PC/jour (ce qui correspond à respectivement 700 fois et 7'000 fois l'exposition chez l'homme), aucun effet similaire n'a été observé. La multiplication des cas d'adénocarcinomes mammaires a été associée à des taux sériques de prolactine plus élevés constatés chez des souris du sexe féminin sous 500 mg/kg de PC/jour de timolol, mais non sous 5 ou 50 mg/kg de PC/jour. Une hausse de la fréquence des adénocarcinomes mammaires chez des rongeurs a été associée à l'emploi de diverses préparations provoquant une hausse du taux sérique de prolactine; chez l'être humain toutefois, aucune corrélation entre une élévation du taux sérique de prolactine et les tumeurs du sein n'a été constatée. Chez les femmes adultes, aucune modification cliniquement significative de la prolactine sérique n'a été constatée sous des doses orales de timolol pouvant aller jusqu'à 60 mg, la dose orale maximale recommandée chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la reproduction et des études de fertilité chez les rats n'ont montré aucun effet défavorable sur la fertilité masculine ou féminine. Des études tératologiques avec le timolol chez des souris, des rats et des lapins avec des doses pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg de PC/jour (correspondant à près de 7'000 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain) n'ont montré aucun signe de malformation fœtale. Bien que chez le rat, des retards de l'ossification soient apparus avec cette dose, aucun autre effet sur le développement postnatal des descendants ne s'est manifesté. Des doses de 1'000 mg/kg de PC/jour (correspondant à près de 142'000 fois l'exposition systémique obtenue après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain) se sont avérées toxiques chez les souris pour les mères, ce qui a résulté en une augmentation de l'absorption par les fœtus. Cela a également été constaté chez les lapins sous des doses pouvant aller jusqu'à 14'000 fois l'exposition obtenue chez l'être humain après des doses ophtalmologiques maximales, mais aucune toxicité nette pour les mères n'a été mise en évidence.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation après ouverture
Ne pas utiliser le contenu plus de 4 semaines après l'ouverture du flacon compte-gouttes.
Remarques particulières concernant le stockage
Le flacon compte-gouttes de Timoptic-XE doit être soigneusement refermé après chaque utilisation.
Conserver à l'abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). Conserver le flacon compte-gouttes dans son carton.
Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Flacon blanc translucide en polyéthylène basse densité muni d'un embout compte-goutte transparent et un bouchon blanc. L'inviolabilité est assurée par une languette de sécurité située sur l'étiquette du flacon.

Numéro d’autorisation

52509 (Swissmedic)

Présentation

Timoptic-XE 0,25%: 1 Flacon compte-gouttes de 2,5 ml B
3 Flacons compte-gouttes de 2,5 ml B
Timoptic-XE 0,5%: 1 Flacon compte-gouttes de 2,5 ml B
3 Flacons compte-gouttes de 2,5 ml B

Titulaire de l’autorisation

Santen SA, Genève

Mise à jour de l’information

Juin 2020