Composition

Principe actif: felbamate.
Excipients dans les comprimés: lactose et autres excipients.
Excipients dans la suspension: saccharine, aromatisants: vanilline et autres substances; Agents conservateurs: parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), benzoate de sodium (E 211).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 600 mg de felbamate.
Suspension: 600 mg de felbamate pour 5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Taloxa ne doit pas être administré comme antiépileptique de première intention.
Taloxa ne doit être prescrit dans les indications citées ci-dessous, que si le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels, en tenant spécialement compte des dyscrasies sanguines, surtout des anémies aplasiques, et de la toxicité hépatique très grave.
Le risque potentiel lié à la prise de Taloxa doit être mis en balance avec les risques inhérents à l'absence d'autre traitement médicamenteux disponible.
Traitement adjuvant du syndrome de Lennox-Gastaut chez l'adulte et l'enfant de plus de 4 ans, qui ne répond pas aux autres antiépileptiques disponibles.
L'efficacité doit être soigneusement analysée au bout de 2 à 3 mois. Seuls les patients qui ont vu apparaître dans ce laps de temps une amélioration nette et significative sur le plan clinique de leurs symptômes (par ex. une nette diminution de la fréquence des crises ou de la sévérité de chaque crise), doivent poursuivre le traitement antiépileptique par Taloxa. Les contrôles hématologiques et de la fonction hépatique doivent être effectués avant le traitement, puis tous les 2 semaines pendant celui-ci (cf. «Mises en garde et précautions»).
Taloxa ne doit être utilisé que dans un centre spécialisé dans le traitement de l'épilepsie.
Avant de commencer un traitement par Taloxa, les patients ou leurs parents ou tuteurs doivent être informés qu'une anémie aplasique ou une toxicité hépatique, deux effets secondaires pouvant avoir une évolution fatale, peuvent survenir pendant le traitement par Taloxa (cf. «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d’emploi

La prise peut se faire indépendamment des repas.
Adultes et adolescents de plus de 14 ans
Utilisation en association avec d'autres antiépileptiques
Lorsque Taloxa est administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le valproate, les effets secondaires caractéristiques de ces substances peuvent être accentués (cf. «Interactions»).
La dose de départ recommandée de Taloxa est comprise entre 600 mg et 1200 mg par jour, répartie en 2 à 3 prises. Au début du traitement, il faut diminuer la posologie des antiépileptiques associés (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou valproate) de 20 à 30%. La dose de Taloxa peut être augmentée à des intervalles d'une semaine environ de 600 mg/j à 1200 mg/j, sans dépasser la dose maximale de 3600 mg/j; la dose quotidienne doit alors être répartie en 3 à 4 prises. Lorsqu'on augmente la posologie de Taloxa, il faut envisager un ajustement posologique des autres antiépileptiques, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le valproate. Les interactions sont fonction de la dose et varient d'un patient à l'autre. C'est pourquoi, les ajustements de posologie ne doivent pas se baser uniquement sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur les observations cliniques.
Enfants entre 4 et 14 ans
Utilisation en association avec d'autres antiépileptiques
Lorsque Taloxa est administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le valproate, les effets secondaires caractéristiques de ces substances peuvent être accentués (cf. «Interactions»).
La dose de départ recommandée est comprise entre 7,5 et 15 mg/kg/j, répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Au début du traitement, il faut diminuer la posologie des antiépileptiques associés (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou valproate) de 20 à 30%. Le dosage de Taloxa peut être augmenté à des intervalles d'une semaine environ de 7,5 à 15 mg/kg/j, sans dépasser la dose maximale de 45 mg/kg/j (pas plus de 3600 mg par jour); la dose quotidienne doit alors être répartie en 3 à 4 prises.
Lorsqu'on augmente la posologie de Taloxa, il faut envisager un ajustement posologique des autres antiépileptiques, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le valproate. Les interactions sont fonction de la dose et varient d'un patient à l'autre. C'est pourquoi, les ajustements de posologie ne doivent pas se baser uniquement sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur les observations cliniques.
La suspension buvable Taloxa doit être prescrite en millilitres (voir le tableau de conversion ci-dessous indiquant quelle dose en millilitres correspond à quelle dose en milligrammes). Les doses indiquées dans le tableau ci-dessous ne sont applicables qu'aux patients âgés d'au moins 4 ans. Les doses journalières doivent être réparties sur plusieurs doses partielles au cours de la journée.
Tableau 1: dose journalière totale en millilitres pour différents schémas posologiques et poids corporels des enfants. La dose journalière doit être répartie sur deux, trois ou quatre doses partielles administrées au cours de la journée (voir le passage ci-dessus).

Pédiatrie: la sécurité d'emploi et l'efficacité de Taloxa n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 4 ans.
Gériatrie: selon les données cliniques disponibles sur l'emploi de Taloxa chez les patients de plus de 65 ans, aucune limitation d'emploi n'est nécessaire dans ce groupe de patients. De façon générale, une prudence particulière est recommandée lors de l'ajustement posologique chez les patients âgés.
Insuffisance rénale: chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, il convient de réduire de moitié la dose initiale et de procéder à l'ajustement posologique ultérieur avec prudence.
Insuffisance hépatique: cf. «Contre-indications».

Contre-indications

Taloxa est contre-indiqué chez des patients présentant:
·des dyscrasies sanguines ou des troubles de la fonction hépatique dans leurs antécédents;
·une hypersensibilité connue au felbamate ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les patients ou leurs parents ou tuteurs doivent être informés qu'une anémie aplasique ou une toxicité hépatique, deux effets secondaires pouvant avoir une évolution fatale, peuvent survenir en relation avec la prise de Taloxa.
Troubles hématologiques
Une série d'effets secondaires sévères, incluant thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie, anémie et anémie aplasique, a été signalée en relation avec la prise de Taloxa.
En relation avec la prise de Taloxa, la survenue d'une anémie aplasique a été observée dans 1 cas sur 4000 patients traités, son évolution ayant été fatale dans 30% des cas environ.
Par conséquent, Taloxa doit être employé uniquement chez les patients qui souffrent d'une épilepsie entrant dans le cadre d'un syndrome de Lennox-Gastaut et dont les crises ne parviennent pas à être contrôlées de façon satisfaisante avec d'autres antiépileptiques.
Les cas d'anémie aplasique ont été constatés 2 à 12 mois après le début du traitement par Taloxa. L'atteinte cellulaire de la moelle osseuse responsable de l'aplasie peut cependant déjà se produire des semaines ou des mois avant l'apparition des signes cliniques. Par conséquent, le risque de survenue d'une anémie aplasique persiste pendant plusieurs mois, même chez les patients qui ont arrêté le médicament.
On ignore si le risque de développer une anémie aplasique dépend de la durée de l'exposition au traitement. On ne peut donc partir du principe qu'un patient ayant été traité sur une longue période par Taloxa sans signes de troubles hématologiques, ne présente effectivement aucun risque.
Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant le début du traitement par Taloxa, puis toutes les 2 semaines.
En cas d'apparition d'une neutropénie (neutrophiles <1500/mm³) et/ou d'une thrombocytopénie (thrombocytes <150000/mm³), il faut interrompre Taloxa et faire subir au patient des examens permettant d'éliminer ou de confirmer le diagnostic d'anémie aplasique (cf. «Interruption de Taloxa»).
Le patient doit être examiné attentivement à la recherche de symptômes cliniques tels que des ecchymoses, pétéchies, hémorragies ou signes d'infections et/ou d'anémie (fatigue, faiblesse, etc.). Si de tels signes sont observés, une formule numération sanguine doit aussitôt être réalisée.
Toxicité hépatique
Après l'introduction de Taloxa sur le marché aux Etats Unis, des cas de toxicité hépatique, en partie aussi sévères, ont été observé (fréquence totale 1:2200). La plupart du temps, les lésions hépatiques sont apparues secondairement, c.-à-d. à la suite d'un effet indésirable indirect, comme une réaction d'hypersensibilité, une défaillance de plusieurs organes après un état de mal épileptique. Plus rarement, il s'est agi d'une lésion hépatique sévère directe. La fréquence d'une lésion hépatique directe d'évolution fatale est estimée à 1 cas pour 24000 à 34000 patients traités. Rarement, la toxicité hépatique s'exprime aussi par une élévation des enzymes hépatiques sans que des signes cliniques évoquant une lésion hépatique n'aient été observés.
Avant le début du traitement par Taloxa, des tests hépatiques (dosage de l'ALT (SGPT), de l'AST (SGOT) et de la bilirubine doivent être effectués. Les patients qui présentent des anomalies de la fonction hépatique, ne doivent pas être traités par Taloxa.
Les tests hépatiques doivent être répétés tous les 15 jours pendant le traitement par Taloxa. Il faut interrompre le traitement par Taloxa chez les patients qui développent des anomalies des tests hépatiques (cf. «Interruption de Taloxa»).
Il faut contrôler immédiatement la fonction hépatique des patients chez lesquels des symptômes tels qu'un ictère, une anorexie, des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales apparaissent.
Dans de très rares cas, une cristallurie a été rapportée. Ainsi, au cours du traitement par Taloxa, il est indispensable d'hydrater suffisamment les patients afin de réduire la possibilité d'une cristallurie.
Pensées suicidaires et comportement suicidaire
Des pensées suicidaires et un comportement suicidaire ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques pour diverses indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo et portant sur des antiépileptiques a également mis en évidence un risque légèrement augmenté de survenue de pensées suicidaires et de comportement suicidaire. Le mécanisme de déclenchement de cet effet secondaire n'est pas connu et les informations disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru lors de la prise de felbamate.
Par conséquent, les patients seront surveillés à la recherche de signes éventuels de pensées suicidaires et de comportement suicidaire et un traitement adéquat sera envisagé. Il sera conseillé aux patients (et aux personnes les prenant en charge) de consulter un médecin lorsque des signes de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire apparaissent.
Réactions d'hypersensibilité
Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres carbamates.
Des réactions d'hypersensibilité sévères comprenant le choc anaphylactique, le syndrome de Stevens-Johnson, l'éruption vésiculeuse et la nécrose épidermique ont été rapportées en relation avec la prise de Taloxa. Ces réactions sont survenues typiquement 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les symptômes se sont manifestés notamment par une rougeur, de la fièvre, un gonflement des muqueuses et une anaphylaxie, une leucopénie, une thrombocytopénie, des tests hépatiques élevés, des arthralgies, des myalgies et une pharyngite. En cas d'hypersensibilité au Taloxa, il faut interrompre le médicament et mettre en route un traitement symptomatique approprié.
Troubles gastro-intestinaux
En raison de l'effet constipant du felbamate, la prudence est de rigueur lors de l'administration de Taloxa à des patients atteints d'affections intestinales préexistantes.
Interruption de Taloxa
Les antiépileptiques, dont le Taloxa, ne doivent pas être interrompus brusquement en raison du risque de recrudescence des crises épileptiques. Si des effets secondaires sévères imposent toutefois l'arrêt immédiat du médicament, celui-ci ne doit se faire que sous surveillance médicale stricte. Les patients ayant dû interrompre brusquement le traitement par Taloxa en raison d'effets secondaires graves, ne doivent pas reprendre ce traitement.

Interactions

Le felbamate est métabolisé par les iso-enzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 en 2-hydroxy-felbamate et en parahydroxy-felbamate. Le felbamate est un inducteur de l'iso-enzyme CYP 3A4 et un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP 2C19.
Par conséquent, la possibilité d'interactions entre des produits métabolisés par ce système enzymatique hépatique et Taloxa ne peut être exclue.
Le felbamate modifie les concentrations plasmatiques de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital, du valproate et de leurs métabolites. Afin de réduire la probabilité d'effets indésirables par interaction avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et l'acide valproïque, la posologie de ces substances doit être ajustée en fonction des observations cliniques et de leur taux plasmatique à l'état d'équilibre (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets de Taloxa sur d'autres antiépileptiques
Carbamazépine: le felbamate entraîne une baisse d'environ 25% de la concentration de carbamazépine à l'état d'équilibre, tandis que le taux d'époxy-carbamazépine augmente d'environ 50%.
Phénytoïne: le felbamate modifie la clairance de la phénytoïne de façon dépendante de la dose. Le taux plasmatique de phénytoïne peut s'élever de 20 à 60% sous Taloxa.
Phénobarbital: le felbamate administré à une dose de 1200 mg, 2 fois par jour, augmente l'ASC du phénobarbital d'environ 25%.
Valproate: la concentration plasmatique à l'état d'équilibre du valproate s'élève sous Taloxa (600 à 1200 mg, 2 fois par jour) de façon dépendante de la dose et linéaire. Pour de plus faibles doses de Taloxa, l'ASC moyenne et la concentration plasmatique minimale du valproate ont augmentées respectivement de 28% et 18%; ces valeurs se sont élevées proportionnellement aux plus forts dosages de felbamate.
Clonazépam, oxcarbazépine, vigabatrine et lamotrigine: bien que des modifications statistiquement significatives dans la pharmacocinétique du clonazépam, de l'oxcarbazépine et de la vigabatrine soient apparues sous Taloxa (1200 mg, 2 fois par jour), ces modifications ont été minimes et ne devraient pas avoir d'importance clinique. Les interactions pharmacodynamiques de Taloxa avec l'une de ces substances ne pouvant être exclues, les ajustements posologiques doivent toujours être effectués en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Effets d'autres antiépileptiques sur Taloxa
Carbamazépine/phénytoïne/phénobarbital: lorsque la carbamazépine ou la phénytoïne est administrée en même temps que Taloxa, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre de Taloxa peut baisser jusqu'à 20%. L'administration simultanée de Taloxa et de phénobarbital abaissent le taux minimal de felbamate à l'état d'équilibre d'environ 35%.
Valproate: le valproate semble avoir des effets minimes sur la clairance du felbamate; cependant, les taux minimaux peuvent être environ de 50% supérieurs à ceux observés lors d'une monothérapie par Taloxa.
Effet de la prise de nourriture
La résorption du felbamate n'est pas influencée par une prise alimentaire simultanée.
Interactions entre Taloxa et des médicaments non antiépileptiques
Contraceptifs oraux: chez les femmes prenant en association avec Taloxa des contraceptifs oraux faiblement dosés, l'ASC des progestatifs a été réduite de 42% et l'ASC de l'éthinyloestradiol réduite de 13%. Cet effet pharmacocinétique du felbamate peut diminuer l'efficacité des contraceptifs combinés oraux faiblement dosés.
Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur les autres méthodes contraceptives possibles.
Bien qu'il n'existe pas d'étude à ce sujet, on peut s'attendre à ce que, compte tenu de l'induction avérée, Taloxa réduise également l'effet de nombreuses autres substances métabolisées par le CYP 3A4. La prudence s'impose particulièrement lors de l'administration concomitante des principes actifs suivants: les immunosuppresseurs, comme la ciclosporine et le tacrolimus.
Les substances antirétrovirales (notamment l'inhibiteur de protéase indinavir et, le cas échéant, également le saquinavir, le ritonavir, le nelfinavir, ainsi que l'éfavirenz et la névirapine).
L'action des anticoagulants oraux de type coumarine peut éventuellement être influencée.
C'est pourquoi, lors de l'administration concomitante de Taloxa et de ciclosporine ou de tacrolimus il convient de contrôler, surtout au début et à la fin de la thérapie avec Taloxa, fréquemment leurs concentrations et, lors de l'administration concomitante de Taloxa et d'anticoagulants oraux, le temps de Quick.
Antiacides: la résorption du felbamate n'est pas influencée par la prise concomitante d'un antiacide contenant 200 mg d'hydroxyde de magnésium, 200 mg d'hydroxyde d'aluminium et 25 mg de siméthicone.

Grossesse, allaitement

Les études de reproduction chez l'animal (rates et lapines) n'ont pas montré de risque pour les fœtus, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Chez les jeunes rates, on a constaté un passage de la barrière placentaire du felbamate. Etant donné que les études sur la reproduction chez les animaux ne correspondent pas toujours à la situation chez l'homme et qu'il y a une possibilité de dépression médullaire fœtale, Taloxa ne devra pas être administré pendant la grossesse. Des interactions imprévisibles avec d'autres médicaments peuvent provoquer des effets indésirables chez le fœtus.
Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des femmes allaitantes. Dans un seul cas, le felbamate a pu être mis en évidence dans le lait maternel. Comme il existe un risque de dépression médullaire chez l'enfant nourri au sein, Taloxa ne devra pas être administré pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Taloxa sur la capacité sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Les patients peuvent cependant souffrir de vertiges ou de somnolence et doivent donc se montrer particulièrement prudents lors de la conduite automobile ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'emploi de Taloxa s'accompagne de la survenue fréquente de troubles de la formule sanguine, dont une anémie aplasique (cf. «Mises en garde et précautions»). Certaines de ces modifications de la formule sanguine sont apparues dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité aiguë. Une augmentation de l'hépatotoxicité a également été rapportée en relation avec la prise de Taloxa (cf. «Mises en garde et précautions»).
C'est pourquoi des contrôles de la formule sanguine et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement par Taloxa, puis répétés tous les 15 jours. Il faut interrompre le traitement par Taloxa chez les patients qui présentent des anomalies de la formule sanguine ou de la fonction hépatique (cf.«Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables suivants ont été associés au traitement par le felbamate:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
Rares: anémie aplasique, leucopénie, thrombocytopénie, anémie ou associations de ces effets, pancytopénie.
Troubles du système nerveux:
Fréquents: ataxie, somnolence, céphalées.
Rares: torpeur, troubles de l'élocution.
Troubles oculaires:
Fréquents: diplopie, troubles visuels.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif:
Fréquents: vertiges.
Troubles gastro-intestinaux:
Fréquents: nausées; vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie.
Très rares: constipation, iléus.
Troubles rénaux et urinaires:
Très rares: cristallurie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Rares: réactions d'hypersensibilité y compris syndrome de Stevens-Johnson, éruptions cutanées.
Troubles musculosquelettiques:
Très rares: syndrome pseudo-lupique érythémateux.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: perte de poids, anorexie.
Occasionnels: hypophosphatémie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:
Fréquents: fatigue.
Rares: démarche incertaine.
Troubles hépato-biliaires:
Très rares: hépatotoxicité.
Troubles psychiatriques:
Fréquents: insomnie.
Rares: dépression, anxiété.
Le profil des effets secondaires chez l'enfant ne se différencie pas notablement de celui de l'adulte. Des infections des voies aériennes supérieures ont été fréquemment observées chez l'enfant; la relation avec le traitement par Taloxa n'est cependant pas certaine.
Les effets secondaires apparaissant lors d'un traitement associé à Taloxa peuvent aussi être l'expression d'interactions médicamenteuses. Il est éventuellement possible de les réduire en ajustant la posologie (cf. «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Surdosage

Dans des études cliniques, les patients ayant pris par erreur Taloxa en monothérapie ou en association, à des doses comprises entre 4000 mg et 12000 mg/jour, ont présenté des effets secondaires faibles à modérés. Ceux-ci se sont manifestés surtout par des vertiges, une constipation, un purpura, des céphalées, des nausées, des vomissements, une perte de poids, une fièvre, une otite moyenne, une insomnie et une tachycardie modérée (100 pulsations/min.).
Des doses de felbamate allant jusqu'à 40000 mg n'ont provoqué aucune séquelle tardive dans la majorité des cas. Les effets secondaires ayant été rapportés sont une ataxie, un nystagmus, une vision double, une agitation, une cristallurie ou un coma. 1 décès a été signalé à ce jour en rapport avec un surdosage, le patient ayant toutefois succombé à un surdosage de plusieurs médicaments (Taloxa, alcool, théophylline et clozapine).
En cas de surdosage, les mesures générales de réanimation doivent être mises en œuvre. On ignore si le felbamate est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX10
Mécanisme d'action
Le felbamate est un nouveau principe actif antiépileptique, tant sur le plan chimique que pharmacologique. Il s'agit d'un dicarbamate dont la structure se distingue de celle des autres antiépileptiques. Le mécanisme d'action exact n'a pas encore été élucidé jusqu'à présent.
Des études in vitro ont montré que le felbamate exerce une action inhibitrice minime ou nulle sur les récepteurs GABA et les récepteurs aux benzodiazépines. En outre, le felbamate n'exerce aucune action stimulatrice au niveau central. Les effets neurotoxiques du NMDA (N-méthyl-D-aspartate), du kaïnate ou du quisqualate ne sont pas inhibés in vitro par le felbamate; on peut donc admettre que le felbamate n'est pas un antagoniste du NMDA.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de felbamate-14C à des volontaires, 90% environ de la dose ont été retrouvés dans les urines et moins de 5% dans les selles. Le felbamate est donc bien absorbé. Après administration d'une dose unique ou de plusieurs doses, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes en 2 à 6 heures (Tmax), aussi bien chez les volontaires que chez les patients épileptiques. Le felbamate présente une cinétique linéaire jusqu'à une posologie quotidienne de 1200 mg, l'ASC (85-310 µg×h/ml) et la Cmax (10-137 µg/ml) s'élevant proportionnellement à la dose. De plus fortes doses n'ont pas été administrées à des volontaires sains.
Distribution
Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques thérapeutiques moyennes se sont situées entre 32 µg/ml et 82 µg/ml. Dans une étude menée auprès de patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut, des effets manifestes ont déjà été observés lors des crises atoniques à une concentration plasmatique de 18 µg/ml. Chez quelques patients, des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 137 µg/ml ont été mesurées à la posologie recommandée, elles ont été cependant bien tolérées.
Le felbamate se lie de façon réversible à 22-25% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
Le felbamate et ses métabolites peuvent passer la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Des études comparatives de l'ASC avec du felbamate marqué ont montré que plus de 85% du médicament se trouvent dans le plasma sous forme inchangée.
En plus du felbamate inchangé, les métabolites suivants ont été identifiés dans les urines: le p-hydroxy-felbamate et le 2-hydroxy-felbamate formés par les iso-enzymes CYP 2E1 et CYP 3A4, des dérivés monocarbamates du felbamate, ainsi que des métabolites polaires et des conjugués du felbamate.
Elimination
La demi-vie d'élimination est de 15 à 23 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les patients ayant une insuffisance rénale: une étude pharmacocinétique avec administration d'une dose unique a montré une diminution de la clairance et de l'excrétion de felbamate et une augmentation de la demi-vie en fonction du degré de l'insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine était <50 ml/min, l'exposition au felbamate (exprimée par l'ASC) était augmentée d'environ 100% par rapport aux témoins (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité
Des études de reproduction conduites chez le rat et le lapin ont montré que le felbamate n'était pas toxique pour la reproduction, ni tératogène et demeurait sans effet sur la parturition et la lactation.
Une série de tests de mutagénicité réglementaires n'a mis en évidence aucun pouvoir mutagène du felbamate. Des études destinées à l'évaluation du potentiel cancérigène ont été conduites chez la souris et le rat. Dans ces études, les doses maximales ont mis en évidence une concentration plasmatique à l'état d'équilibre qui correspondait plus ou moins à celle observée chez un patient épileptique qui reçoit 3600 mg/jour. On n'a observé aucune augmentation des adénomes hépatocellulaires chez la souris mâle et femelle, tout comme chez les rates recevant les doses plus élevées. En principe, l'hypertrophie hépatique a été également augmentée en fonction de la dose chez les souris mâles, mais également chez les souris femelles. On n'a observé aucune hypertrophie hépatique chez les rates. L'association entre la survenue d'adénomes hépatocellulaires bénins et la survenue d'une hypertrophie hépatique par induction des enzymes hépatiques, n'a pas été étudiée. Chez les rats mâles recevant des doses élevées, on a enregistré une augmentation des tumeurs bénignes des cellules interstitielles des testicules. La pertinence de ces données pour l'évaluation du risque chez l'homme est inconnue.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Inconnue.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Suspension Taloxa: conservation 5 mois après la première ouverture du flacon.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament bien fermé à température ambiante (15-25 °C).
Bien agiter la suspension avant l'emploi.
Seringue doseuse pour la suspension Taloxa
Une seringue de 5,0 ml avec marquage CE et graduations de 0,1 ml accompagne la suspension Taloxa pour l'administration orale. Le volume de 0,1 ml correspond à une dose de 12 mg, celui de 0,5 ml à 60 mg et celui de 5,0 ml à 600 mg de felbamate.

Numéro d’autorisation

52678, 52679 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés: emballage de 100 comprimés à 600 mg (A)
Suspension: 230 ml (A)

Titulaire de l’autorisation

Organon GmbH, Lucerne

Mise à jour de l’information

Juillet 2016.