Composition

Principes actifs
Hémine humaine
Excipients
Chaque ampoule de 10 ml de Normosang, solution à diluer pour perfusion, contient:
arginine, éthanol 96% 1000 mg correspondant à éthanol 940 mg, propylèneglycol 4000 mg, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 10 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des crises aiguës de porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, coproporphyrie héréditaire).

Posologie/Mode d’emploi

A chaque administration de Normosang à un patient, il est vivement recommandé de noter le numéro du lot administré, afin de garder une traçabilité entre le produit administré et le patient.
Posologie
La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg de poids corporel une fois par jour pendant 4 jours, diluée dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,9% en flacon de verre et administrée en perfusion intraveineuse dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d'au moins 30 minutes, en utilisant un filtre en ligne. La dose ne doit pas dépasser 250 mg (une ampoule) par jour.
Exceptionnellement, en cas de réponse insuffisante après la première cure de traitement, celle-ci peut être répétée sous surveillance stricte des paramètres biochimiques.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
Les crises de porphyrie sont rares chez l'enfant, mais une expérience limitée dans le cadre de la tyrosinémie suggère qu'une dose journalière maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle est administrée avec les mêmes précautions que chez l'adulte.
Normosang est dilué immédiatement avant emploi avec une solution de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9%. La quantité nécessaire de solution concentrée de perfusion (calculée selon le poids corporel du patient, cf. tableau ci-dessous) est transférée au moyen d'une seringue de l'ampoule dans 100 ml de solution de chlorure de sodium. La solution finale doit être utilisée dans l’heure. L'usage d'un filtre est indispensable en raison de l'opacité de la solution (cf. «Remarques particulières»).

Mode d'administration
Les perfusions doivent être administrées dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d'au moins 30 minutes. Après la perfusion, la veine doit être rincée avec 100 ml de NaCl à 0,9%. Il est recommandé de commencer par 3 à 4 injections de 10 ml de NaCl à 0,9% en bolus, puis de perfuser le reste du sérum physiologique pendant 10 à 15 minutes.
Pour la préparation de la solution, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Avant la mise en oeuvre du traitement, il est nécessaire d'authentifier la crise aiguë de porphyrie hépatique à l'aide d'une série d'arguments cliniques et biologiques:
·anamnèse familiale ou personnelle évocatrice,
·signes cliniques évocateurs,
·détermination quantitative dans les urines de l'acide deltaaminolévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests de WATSON-SCHWARZ ou de HOESCH classiques, mais considérés comme peu fiables).
L'efficacité de Normosang est d'autant plus grande que le traitement est mis en route plus précocement par rapport au début de la crise aiguë. Après l'administration de la perfusion de Normosang, les douleurs abdominales et les autres symptômes gastro-intestinaux disparaissent généralement en 2 à 4 jours.
Les complications neurologiques (paralysies et troubles psychiques) sont moins sensibles au traitement. Les crises porphyriques étant souvent associées à un risque de complication cardio-vasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doit être instaurée. Il est également important d'avertir les patients du risque d'aggravation ou de déclenchement des crises aiguës par le jeûne ou la prise de certains médicaments (notamment les oestrogènes, les barbituriques et les stéroïdes), car en augmentant les besoins du foie en hème, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l'activité de l'acide deltaaminolévulinique synthétase.
La solution diluée étant hypertonique, elle doit être administrée très lentement par voie intraveineuse stricte. Pour éviter la survenue d'une irritation veineuse, la perfusion doit être administrée sur une durée d'au moins 30 minutes dans une grosse veine de l'avant-bras ou dans une veine centrale. Une thrombose dans la veine utilisée pour la perfusion peut éventuellement survenir après l'administration de Normosang. Quelques cas de thrombose dans les veines caves et leurs principales branches collatérales (veines iliaques et sous-clavières) ont été décrits. Le risque de thrombose des veines caves ne peut être exclu. Une altération des veines périphériques a été observée lors d'administrations répétées et peut empêcher l'utilisation des veines affectées pour une perfusion ultérieure, nécessitant alors l'utilisation d'une voie veineuse centrale. De ce fait, il est recommandé de rincer la veine avec 100 ml de NaCl à 0,9% après la perfusion.
Des cas d'augmentation de la concentration en ferritine sérique ont été rapportés après des perfusions répétées. Il est par conséquent recommandé de mesurer à intervalles de temps réguliers le taux de ferritine sérique afin de surveiller les réserves en fer de l'organisme. Si nécessaire, d'autres méthodes d'exploration et des mesures thérapeutiques pourront être mises en oeuvre.
Les mesures standard de prévention des infections résultant de l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain consistent à sélectionner les donneurs, dépister des marqueurs spécifiques sur chaque don, et la fabrication par étapes efficaces d'inactivation / élimination des virus. Malgré ces dispositions, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci concerne également les virus inconnus ou émergents et d'autres agents pathogènes. Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus à enveloppe tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Normosang contient 940 mg d'éthanol par ampoule de 10 ml. Normosang contient 4000 mg de propylèneglycol par ampoule de 10 ml. L'utilisation simultanée avec un substrat de l'alcool déshydrogénase – comme l'éthanol – peut provoquer des effets secondaires graves chez les nouveau-nés.
Normosang ne doit pas être utilisé comme traitement préventif tant que les données disponibles sont limitées et que l'administration au long cours de perfusions régulières peut augmenter le risque de surcharge en fer (voir rubrique «Effets indésirables»).
Un apport suffisant en glucides est recommandé, en plus du traitement par Normosang et des autres mesures nécessaires telles que l'élimination des facteurs déclenchants.

Interactions

Au cours du traitement par Normosang, l'activité enzymatique des enzymes P450 augmente. Le métabolisme des médicaments administrés simultanément et qui sont métabolisés par les enzymes à cytochrome P450 (tels que les oestrogènes, les barbituriques, et les stéroïdes) peut augmenter lors de l'administration de Normosang entraînant ainsi une exposition systémique plus faible.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
En l'absence de données expérimentales et de données cliniques spécifiques, les risques au cours de la grossesse ne sont pas définis; cependant, il n'a pas été observé à ce jour d'effet sur les nouveau-nés de mères traitées par Normosang pendant leur grossesse.
Allaitement
Normosang n'a pas fait l'objet d'étude au cours de l'allaitement. Toutefois, dans la mesure où de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel, il convient d'être attentif lors de l'administration de Normosang au cours de l'allaitement.
En raison du nombre limité de données, Normosang ne peut pas être recommandé à moins d'une nécessité absolue durant la grossesse et l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rien ne suggère à ce jour que Normosang diminue l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions au site d'injection qui surviennent en particulier si la perfusion est réalisée dans une veine trop fine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme:
très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare: Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité (telles que dermatite médicamenteuse et oedème de la langue)
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée: céphalées.
Affections vasculaires
Très fréquent: abord veineux difficile
Fréquence indéterminée: thrombose au site d'injection, thrombose veineuse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: au niveau du site d'injection: phlébite, douleur, œdème
Rare: pyrexie
Informations complémentaires
Peu fréquent: augmentation de la concentration en ferritine sérique
Une augmentation de la concentration en ferritine sérique a été rapportée après plusieurs années de traitement par perfusions répétées, ce qui pourrait indiquer une surcharge en fer (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Après administration d'une forte dose, les expérimentations animales réalisées avec Normosang ont montré que le foie était l'organe cible des effets toxiques aigus. Chez le rat, une diminution de la pression artérielle a été observée à des doses 10 fois supérieures à la posologie recommandée chez l'homme. De fortes doses sont susceptibles d'entraîner des troubles de l'hémostase. Normosang contient 4000 mg de propylèneglycol par ampoule de 10 ml. Le propylèneglycol à forte dose peut entraîner des effets indésirables au niveau du système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénale et hépatique, une hyperosmolarité plasmatique et des réactions d'hémolyse.
Des cas de surdosage avec Normosang ont été signalés. Par exemple, un patient a présenté de légers vomissements, des douleurs et une sensibilité dans l'avant-bras (au site de perfusion) puis a récupéré sans incident. Un autre patient ayant reçu 10 ampoules de Normosang (2500 mg d'hémine humaine) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatique fulminante. Un patient, qui avait des antécédents d'hépatite chronique, a reçu 4 ampoules de Normosang (1000 mg d'hémine humaine) et a développé une insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation. Un patient ayant reçu 12 ampoules de Normosang (3000 mg d'hémine humaine) en deux jours a présenté une hyperbilirubinémie, une anémie et une diathèse hémorragique généralisée. Les effets ont persisté plusieurs jours après l'administration, mais l'état du patient s'est ensuite amélioré sans séquelles. Une insuffisance rénale transitoire a également été rapportée chez un patient qui avait reçu une forte dose (1000 mg) d'hématine, une autre forme d'hème. Une surveillance stricte de l'hémostase, des fonctions hépatique, rénale et pancréatique devra être réalisée jusqu'à leur normalisation. Une surveillance cardio-vasculaire (possibilité de troubles du rythme) devra également être effectuée.
Mesures thérapeutiques
·des perfusions d'albumine devront être administrées pour fixer l'hémine circulante libre et potentiellement réactive,
·l'administration de charbon actif permettra d'interrompre la recirculation entéro-hépatique de l'hème,
·une hémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylèneglycol.

Propriétés/Effets

Code ATC
B06AB01
Mécanisme d’action
L'arginate d'hémine est indiqué pour le traitement des porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata et coproporphyrie héréditaire). Ces porphyries sont caractérisées par l'existence d'un bloc enzymatique sur la voie de la biosynthèse de l'hème d'où:
1)une carence en hème nécessaire à la synthèse de diverses hémoprotéines,
2)surtout l'accumulation, en amont du bloc métabolique, de précurseurs hémiques directement ou indirectement toxiques pour l'organisme.
L'administration d'hémine, en remédiant à la carence en hème, réprime par rétroaction la deltaaminolévulinique synthétase (l'enzyme clé de la synthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse des porphyrines et des précurseurs toxiques de l'hème. Ainsi, tout en contribuant au rétablissement de taux normaux d'hémoprotéines et de pigments respiratoires, l'hème corrige les perturbations biologiques observées chez les porphyriques. La biodisponibilité de l'arginate d'hémine étant comparable à celle de la methémalbumine qui est la forme de transport naturelle de l'hème, son efficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période de crise aiguë. Dans les deux cas mais surtout en cas de crise aiguë, les perfusions d'hémine sont susceptibles de normaliser l'excrétion urinaire d'acide deltaaminolévulinique et de porphobilinogène, les deux principaux précurseurs dont l'accumulation est une des caractéristiques de la maladie. Ces données sont valables à la fois pour la porphyrie aiguë intermittente et pour la porphyrie variegata.
Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusions d'arginate d'hémine ne provoquent aucune modification significative des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez des volontaires sains. Tous ces paramètres sont restés inchangés à l'exception des concentrations en facteurs IX et X qui ont diminué de 10 à 15% de façon transitoire.
Pharmacodynamique
Absence de données.
Efficacité clinique
Absence de données.

Pharmacocinétique

Après une perfusion intraveineuse d'hémine (3 mg/kg), les paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) observés chez des volontaires sains et des patients atteints de porphyrie sont les suivants:
C(0) = 60 ± 17 μg/ml
Demi-vie plasmatique = 10,8 ± 1,6 h
Clairance plasmatique totale = 3,7 ± 1,2 ml/min
Volume de distribution = 3,4 ± 0,9 l
Après des perfusions réitérées, la demi-vie de l'hème dans l'organisme augmente; elle s'élève à 18,1 heures après la 4è perfusion.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée, mutagénicité et immunogénicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Normosang étant un médicament d'origine humaine, les études précliniques à long terme du traitement ne sont pas pertinentes, par conséquent les études de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit être mélangé qu’avec les médicaments mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
La solution concentrée de perfusion Normosang est de couleur très foncée et colore le plasma.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Après dilution, la solution doit être utilisée dans l'heure.
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C – 8°C). Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur pour protéger le contenu de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Normosang, présenté en ampoules, ne doit être dilué qu’immédiatement avant l’administration avec 100 ml d'une solution de NaCl à 0,9% dans un flacon de verre. La quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids corporel du patient, est transférée de l'ampoule dans le flacon de verre. La dilution doit être réalisée dans un flacon de verre à cause d'une dégradation de l'hémine légèrement plus rapide dans les récipients en plastique PVC.
Ne pas préparer plus d'une ampoule par jour. La solution doit impérativement être utilisée dans l'heure qui suit la dilution.
La solution de Normosang étant de couleur très foncée, même après dilution, il est difficile de vérifier visuellement l'absence de particules en suspension. De ce fait, l'utilisation d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre est recommandée (p.ex. 15 μm).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

52776 (Swissmedic)

Présentation

10 ml de solution en ampoule (verre de type I) – boîte de 4.
Catégorie de remise A.

Titulaire de l’autorisation

Recordati AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Octobre 2023