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Information destinée aux professionnels
Climara® 50
Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principe actif: Estradiolum.
Excipients: excipiens ad praeparationem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Dispositif transdermique (patch) d'une surface de 12,5 cm², constitué d'une pellicule transparente de polyéthylène, d'une matrice adhésive en acryIate servant de réservoir au principe actif pour la libération continue et contrôlée de ce principe actif qui, après avoir traversé la peau, parvient dans la circulation sanguine générale, et d'une feuille de protection détachable en polyester.
Un patch contient 3,8 mg d'estradiol. Le taux nominal de libération est de 50 µg/24 heures.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes liés à un déficit estrogénique provoqué par une ménopause naturelle ou artificielle.
Prophylaxie ou ralentissement d'une ostéoporose induite par un déficit estrogénique chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures pour lesquelles l'emploi d'autres médicaments indiqués pour la prévention de l'ostéoporose n'est pas envisageable, ou chez les femmes souffrant en même temps de symptômes du déficit estrogénique et qui nécessitent un traitement.
Chez les patientes non hystérectomisées, l'estrogénothérapie substitutive doit toujours être complétée par un traitement progestatif.

Posologie/Mode d’emploi

Pour la substitution hormonale, on utilisera toujours la plus faible dose efficace et on traitera pour une période aussi brève que possible. Le traitement ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
Pour la prévention de l'ostéoporose, le traitement avec Climara 50 doit être initié aussitôt que possible après le début de la ménopause.
Le traitement hormonal peut être continu ou cyclique.
Dans le traitement continu, le patch est remplacé une fois par semaine, c.-à-d. tous les 7 jours. Si l'on préfère un traitement cyclique, on appliquera un patch toutes les semaines pendant 3 semaines successives, suivies d'une semaine sans traitement.
Chez les patientes non hystérectomisées, la substitution estrogénique doit être complétée par un traitement progestatif. Le progestatif devra être administré pendant au moins 12 à 14 jours par mois (lors d'un traitement cyclique, pendant les 12 à 14 derniers jours d'un cycle de traitement).
Normalement, une hémorragie de privation se produit 2 à 3 jours après la fin de l'administration du progestatif. Veuillez vous référer à l'information professionnelle des préparations de progestatifs correspondants.
En cas d'antécédents d'endométriose, l'administration d'un progestatif doit être envisagée, même chez les femmes hystérectomisées, car une stimulation par des estrogènes seuls peut réactiver une endométriose.
Début du traitement avec Climara
Chez les femmes ménopausées, l'utilisation peut commencer lors d'un jour quelconque.
Chez les femmes qui ont déjà reçu auparavant un THS oral ou transdermique, le premier patch devra être appliqué après la fin du traitement antérieur.
Patchs oubliés ou perdus
Si le patch se détache avant la fin de la période de 7 jours, il peut être appliqué à nouveau. Si le patch n'adhère plus suffisamment, on utilisera un nouveau patch pour la durée restante de cette période de 7 jours.
La patiente qui aurait oublié de remplacer le patch devra le renouveler aussitôt qu'elle se rend compte de son oubli. Le changement suivant se fera à nouveau lors du jour habituel de changement du patch (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste in situ moins de 7 jours).
Mode correct d'utilisation
Après avoir ôté la feuille de protection, coller Climara 50 sur une zone de peau propre, sèche et indemne, sur la partie inférieure du tronc (fesses, abdomen). La zone cutanée choisie ne doit pas être grasse, lésée ou irritée. Le patch ne doit pas être collé sur les seins. Éviter aussi la ceinture, car le frottement de vêtements serrés à la taille pourrait détacher le patch. On évitera également d'appliquer le patch sur des endroits où il peut se déplacer lorsque la patiente est en position assise. Le site d'application doit être changé régulièrement et le patch ne doit pas être collé deux fois de suite au même endroit.
Le patch doit être appliqué tout de suite après l'ouverture du sachet et le retrait de la feuille de protection. La partie adhésive du patch doit entrer aussi peu que possible en contact avec les doigts.
Appuyer sur le patch pendant une dizaine de secondes avec la paume de la main, en veillant à ce qu'il adhère bien à la peau, notamment au niveau des bords. Si le patch a été appliqué correctement, la patiente peut se baigner ou se doucher comme d'habitude. Dans un bain très chaud ou au sauna, le patch peut toutefois se détacher. Si le patch commence à se détacher, on appuiera sur le patch pour le faire adhérer.
Le patch ne doit pas être exposé directement à la lumière du soleil et sera donc appliqué sur une partie de la peau recouverte par les vêtements (voir aussi «Remarques particulières»).
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune indication chez l'enfant et l'adolescent.
Patientes âgées
Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Climara n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Comme toutes les préparations d'estrogènes, Climara est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B), le traitement sera appliqué avec une prudence particulière.
Insuffisance rénale
Climara n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale et il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques.

Contre-indications

·Existence ou suspicion de cancer mammaire,
·existence ou suspicion d'une lésion hormonodépendante prémaligne ou maligne,
·hyperplasie endométriale non traitée,
·hémorragie vaginale non élucidée,
·tumeurs hépatiques bénignes ou malignes dans les antécédents ou actuellement présentes,
·atteinte hépatique sévère (aussi dans l'anamnèse), tant que les valeurs hépatiques n'ont pas été complètement normalisées,
·événements thromboemboliques veineux dans les antécédents ou actuellement présents (par ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire),
·événements thromboemboliques artériels aigus ou récemment survenus (p.ex. infarctus cérébral, infarctus du myocarde),
·existence de facteurs de risque d'événements thromboemboliques artériels ou veineux (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
·hypertriglycéridémie sévère,
·porphyrie,
·grossesse et allaitement,
·hypersensibilité connue à l'un des composants de Climara.

Mises en garde et précautions

Tout THS sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Prévention de l'ostéoporose postménopausique
Les préparations de THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que chez les patientes pour lesquelles aucune autre option de traitement n'est envisageable ou qui souffrent en même temps de symptômes postménopausiques nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant toute utilisation du produit et régulièrement pendant le traitement.
Motifs d'un arrêt immédiat du traitement
Le traitement avec Climara doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées apparaît au cours d'un THS ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
·Symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel; en font aussi partie:
·Première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d’une intensité inhabituelle;
·Perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·Troubles soudains de l’audition;
·Élévation de la tension artérielle cliniquement pertinente;
·Aggravation de la fonction hépatique ou survenue d'une hépatite ou d'un ictère;
·Croissance perceptible de myomes;
·Augmentation de crises d'épilepsie;
·Grossesse.
Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Climara:
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré);
·atteintes bénignes des seins,
·hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents),
·léiomyomes ou endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques,
·migraine,
·hypertension,
·diabète sucré,
·hypertriglycéridémie
·affections hépatiques ou biliaires,
·asthme,
·épilepsie,
·lupus érythémateux systémique,
·chorée de Sydenham,
·otosclérose.
Les avantages et les risques possibles liés à l'utilisation de Climara seront évalués chez les patientes présentant des facteurs de risque de:
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif (RR) de survenue d'un cancer du sein était de 1,35 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 1,21 à 1,49) pour les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95%: 1,01 à 1,50]). On ignore si le risque est comparable pour d'autres produits combinés de THS. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9'364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. En comparaison avec les femmes qui n'avaient jamais reçu de THS, les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95%: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]). Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95%: 1,21 à 1,40). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application. Après l'arrêt du traitement, le risque a régressé (dernière application il y a plus de 5 ans: RR 1,04 [IC à 95%: 0,95 à 1,12]).
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
L'utilisation prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait être accru pendant au moins 10 ans. Des études indiquent que l'augmentation de ce risque peut être largement réduite par l'administration complémentaire d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de traitement.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95%: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Climara, on a observé dans de rares cas des transformations hépatiques bénignes – plus rarement malignes – qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Un THS ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré, chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54]), augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-personnes). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10 à 19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71). Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).
Le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI tant sous monothérapie estrogénique (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]) que sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02 à 1,68]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et du MPA pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).
On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Le THS est associé à un risque accru de TEV, (p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire). Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10'000 années-personnes (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC à 95%: 1,39 à 3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvée que chez les femmes sous traitement hormonal substitutif et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Même dans le bras sous monothérapie d'estrogène de l'étude WHI, le risque de thrombo-embolie veineuse présentait une tendance à être augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95% 0,87 à 2,47), celui d'embolie pulmonaire était de 1,34 (IC 95% 0,70 à 2,55).
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont une anamnèse personnelle et familiale positives, le tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux systémique et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge. L'importance possible du rôle des veines variqueuses dans la TEV ne fait pas l'unanimité.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés fera l'objet d'une investigation afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. Chez les femmes qui ont un diagnostic de ce type, un THS est contre-indiqué.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible quelques semaines (4 à 6 semaines) avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95%: 1,21 à 3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
Il n'y a pas de relation définitive, documentée jusqu'à présent, entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Une légère élévation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS; les hausses d'importance clinique sont cependant rares. En cas d'élévation durable des valeurs de la pression artérielle dans le cadre d'un THS, il faut envisager d'arrêter le traitement.
Les femmes présentant des dysfonctions hépatiques, par exemple une hyperbilirubinémie, telle que dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive avec contrôle des paramètres hépatiques, même si l'administration transdermique d'un THS contourne le métabolisme de premier passage hépatique. Une détérioration des paramètres hépatiques impose l'arrêt du THS.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Chez certaines femmes, le risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) est de ce fait augmenté sous une estrogénothérapie.
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Des études cliniques ont montré que le THS avait une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Il n'est généralement pas nécessaire de réajuster le traitement antidiabétique sous THS; néanmoins, une surveillance attentive de la glycémie est nécessaire chez les femmes diabétiques recevant un THS.
Les patientes qui présentent une hypertriglycéridémie modérée nécessitent une surveillance particulière car un THS peut provoquer une élévation additionnelle des triglycérides et augmenter le risque de pancréatite.
Des myomes utérins peuvent augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie. Si cela se produit, le traitement devra être arrêté.
L'arrêt du traitement est également recommandé si le THS a pour effet de réactiver une endométriose. Une exposition à la monothérapie estrogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et soupçonnées de présenter des foyers endométriosiques résiduels, l'association de l'estrogénothérapie à un progestatif doit donc être envisagée.
Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, l'administration d'estrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou à d'autres rayonnements ultraviolets pendant un THS.
Les risques susmentionnés d'un THS ont été décrits principalement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur l'applicabilité de ces expériences à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans des suites de maladies endocriniennes/génétiques, ovariectomie, traitement d'un cancer, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, on procèdera à une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
Si, en dépit d'un changement correct du site d'application, des irritations cutanées persistantes (telles qu'érythème ou prurit) apparaissent de façon répétée au site d'application, on envisagera un arrêt du traitement transdermique.
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement devraient se faire si possible dans un centre approprié qui dispose d'une expérience dans le traitement de ce tableau clinique.
Climara n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.

Interactions

Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Climara
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes.
Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. ritonavir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine) ainsi que l'association de ces deux principes actifs peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
Cycle entéro-hépatique
En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
Influence de Climara sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante de la concentration plasmatique de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire.
Aucun autre contraceptif hormonal ou THS n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Climara est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
Il faut notamment tenir compte du fait que la concentration de lamotrigine peut à nouveau augmenter à l'arrêt du traitement par Climara. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre plus de cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.

Grossesse/Allaitement

L'utilisation de Climara est contre-indiquée pendant la grossesse. En cas de survenue ou de suspicion d'une grossesse pendant le traitement, la patiente devra arrêter immédiatement le médicament et consulter le médecin.
Des expérimentations animales indiquent l'existence de risques fœtaux. La plupart des études épidémiologiques effectuées à ce jour n'ont toutefois pas clairement mis en évidence d'effet embryotoxique ou tératogène qui résulterait de l'administration accidentelle d'estrogènes pendant la grossesse.
Climara n'a aucune indication en période d'allaitement.
Le médicament ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement, car la production de lait peut être réduite et sa qualité altérée; d'autre part, de faibles quantités du principe actif peuvent passer dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet de Climara sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Chez les utilisatrices de Climara, aucun effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été observé (voir cependant «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
Les effets indésirables les plus fréquemment observés de Climara étaient des irritations au site d'application et des douleurs mammaires (>10%). Les symptômes au point d'application ne sont généralement que légers et peuvent se manifester sous forme d'un érythème, de démangeaisons, d'une sensation de piqûre ou par la formation de vésicules.
Ci-après sont mentionnés les effets indésirables qui ont été observés sous Climara dans le cadre des études cliniques et/ou de la surveillance postcommercialisation, par système d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1 000 à <1/100).
Affections du système nerveux
Fréquent: Céphalées, vertiges.
Occasionnel: Migraine.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Flatulences, nausées.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: modification du poids.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Occasionnel: Crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: Douleurs mammaires.
Fréquent: sensation de tensions dans les seins, douleurs au bas-ventre, modifications des règles (y compris saignements intermédiaires et spotting).
Occasionnel: Augmentation du volume des seins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Irritations au site d'application (tels qu'érythème, prurit, vésicules).
Fréquent: Œdèmes.
Les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés avec d'autres préparations de THS: hypertriglycéridémie, anxiété, nervosité, sautes d'humeur, modifications de la libido, dépression, troubles de la vue, palpitations, augmentation de la pression artérielle, événements thromboemboliques veineux et artériels, vomissements, valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, cholélithiase, ictère cholestatique, aggravation d'une porphyrie, exanthème généralisé, chloasma, alopécie, dermatite allergique de contact, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire, douleurs mammaires, leucorrhée, fibroadéome mammaire, augmentation du volume de myomes utérins, modifications de la qualité des glaires cervicales, hyperplasie endométriale.

Surdosage

Vu le mode d'application, un surdosage est invraisemblable. Il peut se manifester par les symptômes suivants: des céphalées, des nausées, des vomissements et des saignements utérins.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. On enlèvera le patch et le traitement sera symptomatique, le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03CA03
Mécanisme d'action
La perte de la fonction ovarienne s'accompagne d'une diminution de la production d'estrogènes et entraîne les symptômes vasomoteurs, neurovégétatifs et organiques caractéristiques de la ménopause. L'estradiol possède l'affinité maximale pour le récepteur estrogénique et est le plus actif des estrogènes naturels. Dans les organes-cibles des estrogènes, I'estradiol est fixé, à l'intérieur de la cellule, au récepteur estrogénique. Le complexe formé par l'hormone et le récepteur migre dans le noyau, se fixe sur des séquences spécifiques de l'ADN et induit la transcription de gènes correspondants. On suppose que la synthèse de 50 à 100 protéines est estrogéno-dépendante.
Après la ménopause, la production endogène d'estradiol est fortement réduite. En conséquence, des troubles du climatère tels que bouffées de chaleur, sudations, sensations de vertige, troubles du sommeil et humeur dépressive peuvent survenir, qui peuvent être traités par une application transdermique d'estradiol.
Toutefois, Climara n'élimine pas les variations d'humeur, ni les états dépressifs des patientes exemptes de symptômes vasomoteurs.
Initié de manière précoce, un traitement hormonal substitutif approprié permet de prévenir la perte de masse osseuse chez la femme ménopausée respectivement de ralentir l'évolution d'une ostéoporose postménopausique.
Indépendamment de la voie d'application, I'estradiol produit un effet dose-dépendant stimulant sur la division cellulaire et la prolifération de l'endomètre. Afin d'éviter une hyperplasie de l'endomètre et le risque accru de cancer de l'endomètre qui en résulte, le traitement doit être complété par l'administration d'un progestatif chez les femmes ménopausées non hystérectomisées.

Pharmacocinétique

Absorption
Après application transdermique de Climara, l'estradiol est efficacement absorbé à travers la peau.
Pour Climara 50, on a calculé un taux nominal moyen d'estradiol absorbé s'élevant respectivement à 50 µg/jour.
Les taux sériques d'estradiol et d'estrone atteints après l'application de Climara une fois par semaine sont constants et correspondent au domaine de concentrations désiré. La valeur absolue de la concentration sérique d'estradiol est directement proportionnelle à la surface du patch appliqué. À l'état d'équilibre cinétique (steady state), la concentration plasmatique moyenne d'estradiol est de 35 pg/ml pour celui de 12,5 cm².
État stationnaire (steady state)
Aucune accumulation d'estradiol ni d'estrone n'a été observée après des applications hebdomadaires répétées de Climara.
Distribution
Le volume de distribution apparent de l'estradiol après administration intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg. L'estradiol se lie à la SHBG (Steroid Hormone Binding Globulin) à raison de 37% et à l'albumine à raison de 61%; seul 1,8% de l'estradiol est présent sous forme non liée dans le sérum.
Grâce à la libération continue en quantités contrôlées d'estradiol par le biais de l'administration transdermique, une fluctuation importante de la concentration sérique d'estradiol et de ses métabolites est évitée. De plus, par rapport à l'administration orale, I'effet de premier passage est écarté. C'est la raison pour laquelle il n'a pas non plus été observé d'induction de la synthèse de protéines hépatiques après administration transdermique d'estradiol.
L'estradiol traverse la barrière placentaire; de même, l'estradiol et ses métabolites passent dans le lait maternel, bien que dans de faibles proportions.
Métabolisme
La biotransformation de l'estradiol administré par voie transdermique s'effectue comme pour l'hormone endogène. Elle se fait principalement dans le foie, mais aussi par voie extrahépatique, p.ex. dans l'intestin, les reins, la musculature squelettique et les organes-cibles.
Il se forme de l'estrone, de l'estriol, des catécholestrogènes, ainsi que les sulfates et les conjugués glucuronides correspondants. Ces métabolites possèdent une activité estrogénique nettement moindre ou nulle.
Élimination
L'excrétion de l'estradiol administré par voie transdermique s'effectue comme pour l'hormone endogène: la clairance sérique totale est de l'ordre de 10 à 30 ml/min/kg. Environ 10% des métabolites de l'estradiol sont éliminés par les fèces et subissent le cycle entérohépatique; 90% environ sont éliminés par l'urine.

Données précliniques

Des études précliniques examinant la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'estradiol n'ont pas démontré clairement un risque particulier pour l'être humain, quand bien même des études épidémiologiques et des études chez l'animal ont démontré un risque accru de carcinogénicité.
Les études toxicologiques de reproduction réalisées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène. Concernant les risques pour l'être humain, voir «Grossesse/Allaitement».
Dans les premières études effectuées sur l'irritation cutanée (lapins), l'utilisation de Climara a entraîné de légères irritations dues à des blessures mécaniques lors du retrait du patch. Climara n'a présenté aucun potentiel de sensibilisation dermique dans des études de sensibilisation (cobayes).
Les composants de la matrice adhésive de Climara (monomère et polymère) ont été minutieusement contrôlés et présentent un faible risque lors d'une exposition beaucoup plus élevée que celle prévue chez la femme. Les autres excipients utilisés dans la matrice adhésive sont, soit généralement considérés comme inoffensifs pour l'utilisation dans des composants alimentaires, soit reconnus comme étant des composants inactifs pour des produits transdermiques à usage local, soumis à prescription médicale.
La pellicule adhésive et la feuille de protection de Climara ont été contrôlées par des méthodes d'examen biologiques et sont compatibles avec des systèmes biologiques.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver Climara à une température inférieure à 30 °C et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant le stockage
L'estradiol contenu dans Climara se dégrade sous l'action de la lumière ultraviolette. Les patches ne doivent donc pas être exposés à la lumière directe du soleil.

Numéro d’autorisation

53068 (Swissmedic).

Présentation

Climara patches matriciels 50 µg 12 pièces. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.